O terapie experimentală bazată pe tehnologia CRISPR-Cas9 a redus colesterolul LDL cu 52,5% și trigliceridele cu 47,8% la un an după o singură perfuzie, în cazul participanților care au primit doza cea mai mare. Tratamentul, numit CTX310, modifică în ficat gena ANGPTL3, implicată în reglarea grăsimilor din sânge. Rezultatele provin însă dintr-un studiu de fază 1a efectuat pe doar 15 persoane, astfel că sunt necesare cercetări mult mai ample pentru a stabili eficiența și siguranța pe termen lung.
Pentru milioane de oameni, controlul colesterolului înseamnă tratament administrat în mod repetat, uneori timp de zeci de ani. Statinele, ezetimibul, inhibitorii PCSK9 și alte medicamente pot reduce semnificativ colesterolul LDL, însă cercetătorii caută de mult timp o abordare care să producă un efect de durată după o singură intervenție.
Un nou studiu publicat în New England Journal of Medicine aduce această idee mai aproape de realitate. O terapie experimentală bazată pe CRISPR-Cas9, numită CTX310, a reușit să mențină timp de un an o reducere importantă a colesterolului LDL și a trigliceridelor după o singură perfuzie.
Rezultatele sunt spectaculoase prin durata efectului, dar trebuie privite ca ceea ce sunt deocamdată: primele date obținute la oameni pentru o tehnologie de editare genetică destinată tratării tulburărilor lipidice.
Cum funcționează terapia CRISPR care țintește colesterolul LDL
CTX310 nu funcționează asemenea unui medicament convențional care trebuie administrat periodic pentru a menține efectul. Ideea este diferită: tratamentul folosește sistemul CRISPR-Cas9 pentru a modifica ADN-ul celulelor din ficat.
Ținta este gena ANGPTL3, care codifică angiopoietin-like protein 3 (proteina 3 asemănătoare angiopoietinei), o proteină implicată în metabolismul lipidelor. Atunci când activitatea acestei gene este redusă, organismul poate elimina mai eficient anumite lipide din circulație.
Cercetătorii au urmărit astfel să transforme ficatul într-un fel de „punct de control permanent” al nivelurilor de grăsimi din sânge. În loc ca pacientul să primească un medicament care blochează temporar o anumită cale metabolică, editarea genetică urmărește să producă o schimbare de lungă durată. Această strategie este deosebit de interesantă deoarece ANGPTL3 influențează mai multe componente ale profilului lipidic, nu doar colesterolul LDL.
Colesterol LDL redus cu 52,5% după un singur tratament
Studiul a inclus 15 pacienți cu tulburări ale metabolismului lipidelor care nu erau controlate suficient prin tratamentele disponibile. Participanții au primit o singură perfuzie cu CTX310, în doze cuprinse între 0,1 și 0,8 mg/kg. La doza cea mai mare, de 0,8 mg/kg, efectul observat după un an a fost important:
- colesterolul LDL a scăzut cu 52,5%;
- trigliceridele au scăzut cu 47,8%;
- ANGPTL3 a scăzut cu 78,6%;
- apolipoproteina B a scăzut cu 37,2%.
Valorile reprezintă modificările medii față de nivelurile inițiale. Pentru colesterolul LDL, variația individuală a fost destul de largă, ceea ce este de așteptat într-un studiu atât de mic.
Important este că reducerea nu a dispărut după primele săptămâni. Efectul observat inițial a continuat să fie prezent la 12 luni, ceea ce sugerează că editarea genetică a produs o modificare persistentă a metabolismului lipidic.
Gena ANGPTL3
Cum este implicată gena ANGPTL3 în metabolismul lipidelor?
ANGPTL3 este o genă exprimată în principal în ficat, care codifică o proteină implicată în reglarea modului în care organismul procesează grăsimile din sânge. În mod normal, proteina ANGPTL3 inhibă anumite enzime implicate în descompunerea și utilizarea lipidelor, în special lipoprotein-lipaza (LPL) și lipaza endotelială. Prin această acțiune, ea contribuie la menținerea nivelurilor de trigliceride și colesterol din circulație. Când activitatea ANGPTL3 este redusă, aceste mecanisme de procesare a lipidelor devin mai active. Rezultatul poate fi o scădere a trigliceridelor și a mai multor tipuri de colesterol din sânge, inclusiv a colesterolului LDL.
Studiile au oferit un indiciu important: persoanele care au în mod natural variante ale genei ANGPTL3 care îi reduc activitatea tind să aibă niveluri mai mici ale lipidelor din sânge și un risc cardiovascular mai redus. CTX310 încearcă să reproducă acest efect prin editarea genetică a ANGPTL3 în celulele ficatului. Dacă gena este permanent inactivată în aceste celule, efectul asupra metabolismului lipidic ar putea persista mult timp după o singură administrare a terapiei.
IMPORTANT: Reducerea activității genei ANGPTL3 este asociată cu un risc cardiovascular mai scăzut.
De ce este importantă gena ANGPTL3
ANGPTL3 este una dintre proteinele implicate în controlul metabolismului grăsimilor. Studiile genetice realizate anterior au oferit un indiciu important: persoanele care au în mod natural o activitate redusă a ANGPTL3 tind să aibă niveluri mai mici ale mai multor lipide și un risc cardiovascular mai redus.
CTX310 încearcă să reproducă, prin editarea genetică, o parte din acest fenomen biologic. Aceasta este una dintre ideile importante din spatele noii terapii: cercetătorii nu au ales o țintă complet necunoscută, ci una pentru care există deja dovezi genetice și biologice că influențează metabolismul lipidic.
În cazul CTX310, sistemul CRISPR-Cas9 este transportat către ficat, unde produce modificarea genetică urmărită. Dacă editarea se menține în celulele hepatice, efectul asupra metabolismului lipidic poate persista mult mai mult decât în cazul unui medicament care trebuie administrat în mod repetat.
Un rezultat promițător, dar studiul este foarte mic
Aici apare una dintre cele mai importante limite ale rezultatelor. Studiul a inclus doar 15 participanți și a fost un studiu de fază 1a, al cărui obiectiv principal este evaluarea siguranței și a tolerabilității, nu demonstrarea faptului că tratamentul previne infarctul sau accidentul vascular cerebral.
Cu alte cuvinte, săcderea cu peste 50% a colesterolului LDL nu înseamnă încă faptul că terapia s-a dovedit capabilă să reducă proporțional riscul de infarct sau alte evenimente cardiovasculare. Pentru a demonstra acest lucru sunt necesare studii mult mai mari, cu mai mulți pacienți și perioade mai lungi de urmărire.
Mai există și o diferență fundamentală față de medicamentele obișnuite. Dacă o statină produce reacții adverse, tratamentul poate fi oprit, iar substanța este eliminată treptat din organism. În cazul unei modificări genetice permanente, situația este mult mai complexă. Tocmai de aceea, siguranța pe termen lung este esențială.
Ce s-a întâmplat cu siguranța pacienților
În perioada de urmărire de un an, cercetătorii nu au identificat efecte toxice care să limiteze doza și nu au raportat noi evenimente adverse grave legate de CTX310 în perioada extinsă de urmărire. Totuși, acest rezultat nu trebuie interpretat ca o demonstrație că terapia este deja sigură pe termen lung. Un grup de 15 persoane este prea mic pentru a identifica în mod fiabil reacții adverse rare.
În plus, în studiul inițial au existat reacții asociate perfuziei și alte evenimente medicale, iar cercetătorii au continuat monitorizarea participanților. American College of Cardiology a subliniat că, având în vedere caracterul nou al terapiei, sunt necesare perioade mai lungi de urmărire pentru evaluarea siguranței.
Participanții vor fi urmăriți pe termen lung, iar monitorizarea pentru terapiile de editare genetică se poate întinde până la 15 ani. Această perioadă lungă reflectă tocmai faptul că modificările genetice pot fi persistente.
CRISPR ar putea schimba modul în care tratăm colesterolul?
CTX310 este interesant nu pentru că ar reprezenta deja o alternativă la statine, ci pentru că demonstrează o posibilitate complet diferită de tratare a colesterolului ridicat. Medicamentele moderne pentru reducerea colesterolului pot produce scăderi importante ale LDL. De exemplu, inclisiran, o terapie bazată pe ARN interferent mic, poate reduce colesterolul LDL cu aproximativ 50% și își menține efectul în studiile de urmărire pe termen lung, dar necesită administrări repetate.
CTX310 merge mai departe în sensul că încearcă să producă o singură modificare genetică care să rămână activă în organism. Această diferență ar putea deveni importantă în special pentru persoanele care au tulburări severe ale metabolismului lipidic și pentru care tratamentele disponibile nu reușesc să reducă suficient colesterolul LDL.
Însă există și o întrebare fundamentală: cât de permanentă trebuie să fie o modificare genetică pentru a fi utilă și, mai ales, cât de sigură este ea pe parcursul mai multor decenii? Răspunsul nu poate fi oferit încă.
De la o singură perfuzie la un posibil tratament de durată
Rezultatele CTX310 arată cât de mult s-a schimbat domeniul medicinei genetice. În loc să trateze doar consecințele unei tulburări metabolice, cercetătorii încearcă să modifice una dintre componentele biologice care contribuie la apariția acesteia.
Faptul că o singură perfuzie a fost asociată cu o reducere de 52,5% a colesterolului LDL la un an este unul dintre cele mai interesante rezultate obținute până acum în această direcție.
Totuși, între un rezultat promițător obținut la 15 persoane și un tratament utilizat pe scară largă există un drum lung. Sunt necesare studii mai mari pentru a confirma eficiența, pentru a identifica pacienții care ar putea beneficia cel mai mult și, mai ales, pentru a clarifica siguranța editării genetice pe termen lung.
Dacă aceste întrebări vor primi răspunsuri favorabile, terapiile de tipul CTX310 ar putea deschide o nouă etapă în tratamentul tulburărilor colesterolului: una în care, în loc să iei un medicament pentru a corecta permanent aceeași problemă, o singură intervenție genetică ar putea modifica pentru ani întregi modul în care organismul gestionează grăsimile din sânge.
Pentru moment însă, CTX310 rămâne o terapie experimentală, iar rezultatele de până acum trebuie privite ca o dovadă de principiu, nu ca un tratament disponibil pentru colesterolul ridicat. Studiul a fost finanțat de CRISPR Therapeutics, compania implicată în dezvoltarea terapiei, un aspect relevant atunci când sunt interpretate rezultatele preliminare.
Sursa: SciTechDaily