În lupta dintre organism și cancer, sistemul imunitar are propriile arme, dar și propriile vulnerabilități. Un nou studiu arată cum celulele canceroase eliberează antioxidanți pentru a reduce activitatea unor celule imunitare care ar trebui să le distrugă.
Mecanismul, identificat de cercetători de la Universitatea Cambridge și Oregon Health & Science University, ar putea explica de ce unele tumori răspund slab la imunoterapie și ar putea deschide o nouă direcție pentru tratamente.
Când moleculele considerate nocive devin esențiale pentru imunitate
Mult timp, speciile reactive de oxigen au fost privite aproape exclusiv ca produse secundare periculoase ale metabolismului. Aceste molecule, printre care se numără și radicalii liberi, pot deteriora celulele atunci când se acumulează în exces. Totuși, organismul nu le produce întâmplător: în cantități controlate, ele participă și la procese biologice esențiale.
Una dintre funcțiile lor este legată de activarea limfocitelor T, celule ale sistemului imunitar capabile să recunoască și să distrugă celulele tumorale. Pentru a-și porni mecanismele de atac, aceste celule au nevoie de anumite semnale chimice, iar speciile reactive de oxigen fac parte din acest proces.
Aici apare una dintre cele mai interesante descoperiri ale studiului: moleculele care pot deveni dăunătoare în exces sunt, în anumite condiții, indispensabile pentru ca sistemul imunitar să funcționeze eficient.
Cum reușesc tumorile să „stingă” atacul limfocitelor T
Cercetătorii au analizat lichidul din jurul celulelor tumorale, în modele de cancer dezvoltate la șoareci. Au descoperit că tumorile eliberează cantități mari dintr-o proteină antioxidantă numită peroxiredoxină 1, cunoscută sub abrevierea PRDX1.
Această proteină are rolul de a neutraliza speciile reactive de oxigen. În mod obișnuit, o asemenea activitate poate proteja celulele de stresul oxidativ. În micro-mediul tumoral, însă, efectul ei devine mult mai complex: PRDX1 îndepărtează moleculele de care limfocitele T au nevoie pentru a se activa.
Rezultatul este asemănător cu o alarmă care nu mai poate porni. Limfocitele T sunt prezente în apropierea tumorii, dar nu mai primesc semnalele chimice necesare pentru a-și declanșa eficient mecanismele de distrugere. Cercetătorii descriu acest proces ca pe o formă de „sufocare chimică” a răspunsului imunitar.
Astfel, cancerul nu se limitează la a se ascunde de sistemul imunitar. El poate modifica mediul din jurul său pentru a face atacul celulelor de apărare mai puțin eficient.
Ce s-a întâmplat când cercetătorii au eliminat PRDX1
Pentru a verifica dacă această proteină are un rol direct în protejarea tumorilor, echipa a folosit tehnologia de editare genetică CRISPR. Cercetătorii au creat celule canceroase de șoarece care nu mai puteau produce PRDX1.
Când capacitatea tumorilor de a elibera acest antioxidant a fost eliminată, activitatea celulelor imunitare a crescut, iar dezvoltarea tumorilor a fost limitată. Observația sugerează că PRDX1 nu este doar un element asociat cu mediul tumoral, ci poate contribui efectiv la reducerea răspunsului imunitar.
Cercetătorii au mers apoi mai departe pentru a vedea dacă mecanismul există și în cancerul uman. Au analizat date despre proteinele eliberate de linii celulare canceroase umane, activitatea genelor în mii de tumori și lichidul din jurul tumorilor prelevate de la pacienți. Toate cele trei direcții de analiză au indicat aceeași posibilitate: și tumorile umane pot elibera PRDX1 în mediul înconjurător, unde aceasta reduce nivelul speciilor reactive de oxigen necesare limfocitelor T.
O posibilă explicație pentru rezistența la imunoterapie
Imunoterapia a schimbat modul în care cercetătorii încearcă să trateze cancerul. În loc să acționeze doar direct asupra tumorii, unele tratamente urmăresc să reactiveze sistemul imunitar și să-l ajute să recunoască și să distrugă celulele canceroase. Totuși, aceste terapii nu funcționează la toți pacienții.
Noul studiu sugerează că PRDX1 ar putea reprezenta una dintre barierele care împiedică răspunsul la tratament. În modelele experimentale, eliminarea capacității celulelor canceroase de a produce această proteină a îmbunătățit răspunsul tumorilor la imunoterapie.
Profesorul Rahul Roychoudhuri, de la Departamentul de Patologie al Universității Cambridge, a explicat că descoperirea indică o nouă cale prin care tumorile pot opri sistemul imunitar și că blocarea acestui proces ar putea face unele tumori mai receptive la tratamente care nu funcționează suficient de bine în prezent.
Deocamdată, este vorba despre o direcție de cercetare, nu despre un tratament disponibil. Dar identificarea unei asemenea vulnerabilități poate fi importantă pentru dezvoltarea unor terapii care să împiedice tumorile să-și protejeze mediul înconjurător.
De ce această descoperire schimbă perspectiva asupra antioxidanților
Rezultatele aduc în discuție și o idee mai largă despre antioxidanți. În mod obișnuit, aceștia sunt asociați cu protecția celulelor împotriva stresului oxidativ și sunt adesea prezentați ca substanțe benefice pentru sănătate. Studiul arată însă că relația dintre antioxidanți și organism nu este atât de simplă.
În cazul limfocitelor T, anumite molecule reactive de oxigen sunt necesare pentru activare. Dacă sunt eliminate în exces, răspunsul imunitar poate fi diminuat. Acest lucru ar putea contribui la explicarea unor rezultate obținute în studii clinice în care suplimentele antioxidante nu au redus riscul de cancer și, în anumite situații, au fost asociate cu rezultate mai slabe.
Cercetătorii subliniază însă că aceste observații nu înseamnă că antioxidanții alimentari trebuie evitați sau că persoanele cu cancer ar trebui să-și schimbe dieta. Studiul a fost realizat în principal pe modele preclinice, iar rezultatele nu justifică modificarea tratamentului fără recomandarea medicului.
O nouă țintă pentru tratamentele împotriva cancerului
Studiul publicat în revista Science conturează o imagine mai nuanțată a interacțiunii dintre tumori și sistemul imunitar. Celulele canceroase nu doar cresc și se divid, ci pot modifica activ mediul din jurul lor pentru a reduce eficiența atacului imunitar. În acest caz, ele folosesc o proteină antioxidantă pentru a îndepărta moleculele care ajută limfocitele T să se activeze.
Faptul că blocarea PRDX1 a favorizat activitatea imunitară și a îmbunătățit răspunsul la imunoterapie sugerează că această proteină ar putea deveni o țintă terapeutică. Cercetările viitoare vor trebui să stabilească dacă mecanismul poate fi blocat în siguranță la oameni și dacă acest lucru poate îmbunătăți tratamentul anumitor tipuri de cancer.
Descoperirea că celulele canceroase eliberează antioxidanți pentru a dezarma limfocitele T arată cât de sofisticată poate fi lupta dintre tumori și sistemul imunitar. În același timp, ea sugerează că viitoarele tratamente ar putea urmări nu doar distrugerea directă a cancerului, ci și împiedicarea tumorilor de a-și construi propriul mecanism de apărare.