Vaccinurile împotriva coronavirusului SARS-CoV-2 au fost administrate la miliarde de oameni pentru a-i proteja de COVID-19 și au salvat peste 20 de milioane de vieți.  Însă variantele virale pot ocoli o parte din imunitatea oferită de vaccinurile originale. Drept urmare, producătorii de vaccinuri din întreaga lume lucrează la zeci de vaccinuri COVID-19 de „nouă generație” – nu doar actualizări ale primelor vaccinuri, ci vaccinuri care utilizează tehnologii și platforme noi.

Deși aceste vaccinuri sunt diverse, obiectivul lor este acela de a furniza o protecție de lungă durată, indiferent de modificările pe care le-ar suferi virusul. Unele vaccinuri ar putea proteja chiar împotriva mai multor clase de coronavirusuri, inclusiv cele care încă nu au apărut. Alte vaccinuri ar putea oferi o imunitate mai solidă, chiar la doze mai mici, sau ar putea preveni infectarea ori transmiterea virusului.

De ce avem nevoie de mai multe vaccinuri?

Dintr-un motiv simplu: evoluția. Primele vaccinuri COVID-19 aprobate fuseseră testate pentru protecția împotriva variantelor de SARS-CoV-2 care nu suferiseră modificări importante față de variantă originală. Aceste vaccinuri sunt de mai multe tipuri – unele conțin ARN mesager, altele conțin virusul sau componente ale acestuia inactivate -, dar toate funcționează prin expunerea corpului la antigene (părți ale virusului) pentru a declanșa un răspuns imunitar fără a provoca boala.

În general, acest răspuns imun provine de la celulele B (limfocitele B), care produc anticorpi ce pot bloca SARS-CoV-2 de la infectarea celulelor, și de la celulele T (limfocitele T), care distrug celulele infectate și susțin alte răspunsuri imunitare.

Vaccinarea generează, de asemenea, un set de „celule cu memorie” pentru imunitatea de lungă durată, chiar și după ce nivelurile inițiale de anticorpi se reduc. În cazul unei infecții ulterioare, celulele B cu memorie încep să prolifereze și să se diferențieze în celule care produc mai mulți anticorpi.

Deși aceste vaccinuri oferă o protecție de lungă durată împotriva formelor grave ale bolii, protecția față de infecția virală se diminuează în timp. Iar variantele virusului SARS-CoV-2, cum este Omicron, au suferit mutații care le permit să ocolească o parte a imunității. De exemplu, răspunsurile imunitare generate de primele vaccinuri produc anticorpi care nu se atașează de Omicron atât de bine.

A doua generație de vaccinuri a fost deja introdusă pentru a îmbunătăți imunitatea față de varianta Omicron. Este posibil să fie dezvoltate și alte versiuni ale vaccinurilor, care să țină pasul cu evoluția virusului.

Vaccinuri actualizate

Pentru a aborda noile variante ale SARS-CoV-2, Pfizer-BioNTech și Moderna au introdus vaccinuri cu ARN mesager (ARNm) actualizate. Acestea sunt numite vaccinuri bivalente, deoarece ele încorporează molecule ale proteinei spike de la varianta originală a virusului și de la varianta Omicron.

Vaccinurile bivalente acționează pe mai multe căi. Ele stimulează celulele B cu memorie induse deja de vaccinurile anterioare; o parte din acest răspuns celular duce la anticorpi care pot recunoaște Omicron. Potența lor se poate consolida în timp: atunci când intră în contact cu proteina spike a variante Omicron, celulele B cu memorie trec printr-un proces de „instruire” în urma căruia rezultă un set de limfocite B care codifică anticorpi ce se leagă mai bine a proteina spike a Omicron. În final, componentele virale ale variantei Omicron din vaccinurile bivalente determină, de asemenea, apariția unor noi celule B ce își produc proprii anticorpi.

Aceste efecte ar putea însemnă că vaccinurile bivalente oferă o protecția mai bună împotriva variantei Omicron decât doza booster a vaccinului original. Însă nu este clar cât de semnificativ este acest avantaj în viața reală.

Unii dezvoltatori de vaccinuri, printre care și Pfizer-BioNTech, lucrează la o combinație de vaccinuri care să protejeze oamenii față de COVID-19 și alte boli – cel mai frecvent gripa. Aproape toate aceste vaccinuri se află în faze incipiente de dezvoltare.

Vaccinuri cu protecție extinsă

Vaccinurile COVID-19 vor fi întotdeauna cu un pas în urma virusului aflat într-o permanentă evoluție. Oamenii de știință speră să producă vaccinuri cu „protecție extinsă”, care să fie eficiente împotriva viitoarelor variante ale SARS-CoV-2 sau chiar a coronavirusurilor înrudite.

Scopul unora dintre aceste vaccinuri este de a genera un răspuns imunitar împotriva unor anumite porțiuni ale proteinei spike, care rămân nemodificate (nu suferă mutații) la toate variantele SARS-CoV-2 și la unele coronavirusuri înrudite. O astfel de regiune de interes este domeniul de legare la receptor – porțiunea proteinei spike care se leagă de proteina receptorului ECA2 de pe suprafața celulelor umane și care este vizată de cei mai puternici anticorpi ce blochează infecțiile din organism.

Cercetătorii de la Universitatea din Seattle și California Institute of Technology, ambele din Statele Unite, lucrează la vaccinuri „mozaic”: nanoparticule acoperite cu domenii de legare la receptor ale SARS-CoV-2 și ale coronavirusurilor din aceeași familie (sarbecovirusuri), cum sunt SARS-CoV și altele izolate de la lilieci.

Atunci când o celulă B recunoaște mai mult de un domeniu de legare la receptor de pe o astfel de nanoparticulă mozaic, ea stabilește o legătură puternică. Acest lucru declanșează multiplicarea celulei B și eliberarea mai multor anticorpi (precum și celule B cu memorie pentru infecțiile viitoare). Celulele B care recunosc domeniul de legare la receptor doar de la o singură specie virală stabilesc o legătură slabă și nu generează un astfel de răspuns.

Studiile pe animale sugerează că astfel de vaccinuri cu nanoparticule declanșează răspunsuri imunitare față de diverse sarbecovirusuri. Primele evaluări clinice sunt programate pentru următorii doi ani.

Dincolo de proteina spike

Multe vaccinuri COVID-19 de primă generație declanșează un răspuns imunitar doar față de proteina spike a virusului SARS-CoV-2.

Însă unele vaccinuri de nouă generație conțin și alte proteine virale, cu scopul de a genera răspunsuri imune mai diverse care să mimeze protecția conferită de infecție. Această abordare ar putea, de asemenea, atenua impactul noilor variante ale proteinei spike.

Proteina spike este principala țintă a anticorpilor produși de limfocitele B. Însă limfocitele T, care distrug celulele infectate, pot recunoaște multe alte proteine ale virusului SARS-Cov-2. Din acest motiv, vaccinurile care conțin alte proteine ar putea ajuta oamenii al căror sistem imunitar nu generează un răspuns puternic. Astfel de vaccinuri ar putea fi, de asemenea, mai flexibile în ceea ce privește evoluția virală, deoarece, spre deosebire de proteina spike, alte proteine virale tind să varieze mai puțin de la o variantă la alta.

Noi platforme de dezvoltare

O altă modalitate de clasificare a vaccinurilor de nouă generație este în funcție de metoda de livrare în organism. Vaccinurile existente folosesc una din cel puțin patru abordări: (1) vaccinurile cu acizi nucleici (de obicei ARNm) instruiesc celulele să producă proteina spike a SARS-CoV-2; (2) vaccinurile inactivate folosesc versiuni inactivate ale coronavirusului; (3) vaccinurile proteice conțin proteina spike sau domeniul său de legare de receptor; (4) vaccinurile cu vectori virali utilizează virusuri modificate pentru a transporta în celule instrucțiunile pentru proteina spike.

Vaccinurile de nouă generație ar putea implica ajustări sau modificări ale mecanismelor de livrare, care ar putea îmbunătăți performanța.

ARN cu autoamplificare

Vaccinurile cu ARN mesager au ajutat la schimbarea cursului pandemiei, în special în țările bogate, unde marea majoritate a dozelor de vaccin au fost vândute. O  modificare a acestei tehnologii ar putea face vaccinurile mai ieftine și chiar mai eficiente, reducând în același timp efectele secundare.

Vaccinurile dezvoltate de Pfizer-BioNTech și Moderna constau din instrucțiuni codificate în ARNm pentru o variantă modificată a proteinei spike, împachetate într-o nanoparticulă lipidică. O versiune îmbunătățită a acestei tehnologii o reprezintă vaccinurile cu ARN cu autoamplificare (ARNsa), care includ și o instrucțiuni pentru o enzimă care învață celulele să producă mai multe proteine spike.

Această înseamnă că o doză mai mică (și poate mai ieftină) de vaccin cu ARNsa ar putea declanșa același răspuns imun sau unul chiar mai puternic, comparativ cu vaccinurile cu ARNm convenționale. O doză inițială mai mică ar putea, de asemenea, reduce efectele secundare.

Proteine pe nanoparticule

La nivel global au fost autorizate câteva vaccinuri COVID-19 pe bază de proteine, printre care și unul produs de compania biotehnologică Novavax. Costul lor redus și ușurința în producție le fac foarte atrăgătoare; de obicei, ele conțin forme stabilizate ale întregii proteine spike sau ale domeniului său de legare la receptor.

Noile vaccinuri de acest tip sunt formate din proteina care se autoasamblează sub forma unui structuri cu aspectul unei mingi de fotbal, împânzite cu proteine spike sau domenii de legare la receptor. Acest aranjament repetitiv al moleculelor virale, care mimează un virus real, generează un răspuns imunitar deosebit de puternic. Vaccinurile de tip mozaic dezvoltate de Caltech și Universitatea din Seattle constituie exemple în acest sens.

O echipă de cercetători de la US Walter Reed Army Institute of Research din Silver Spring, Maryland, S.U.A., dezvoltă un alt vaccin pe bază de nanoparticule proteice, utilizând feritina – o proteină care transportă fierul. Aceasta se autoasamblează într-o particulă sferică, apoi este împânzită cu proteine spike ale SARS-CoV-2.

Vaccinuri nazale

Unele vaccinuri COVID-19 sunt inhalate prin pulverizare în nas sau gură ori sub formă de picături nazale. Prin declanșarea răspunsului imunitar la nivelul punctului de pătrundere a virusului în organism – membranele mucoase care căptușesc nasul și gura -, aceste vaccinuri ar putea, cel puțin în teorie, să oprească virusul înainte ca acesta să se răspândească.

Studiile pe animale sugerează că acest lucru ar fi posibil, iar cel puțin cinci vaccinuri nazale au fost aprobate pentru utilizare – două în China și câte unul în India, Iran și Rusia. Deocamdată nu există informații dacă aceste vaccinuri sunt mai eficiente decât cele injectabile.

O competiție acerbă

Toate vaccinurile de nouă generație vor trebui să lupte pentru a ocupa un loc pe piață. Deja au fost aprobate peste 50 de vaccinuri, iar alte câteva sute se află în diferite etape ale evaluării clinice; alte câteva sute au fost abandonate.

Dintre vaccinurile aprobate, doar câteva domină din punct de vedere ale dozelor administrate (Pfizer-BioNTech, AstraZeneca-Universitatea Oxford, CoronaVac, Sinopharm).