Creșterea incidenței agenților patogeni bacterieni rezistenți la antibiotice a dus la necesitatea urgentă de noi antibiotice. Până în anul 2050 se estimează că microorganismele rezistente la antibiotice vor cauza mai multe decese decât cancerul, accidentele rutiere și alte boli cronice la nivel mondial.
Aceasta deoarece antibioticele eficiente sunt esențiale pentru prevenirea infecțiilor asociate cu anumite proceduri medicale, cum ar fi intervențiile chirurgicale sau tratarea unor boli cronice.
Reducerea agenților antimicrobieni utilizați în agricultură și îmbunătățirea managementului utilizării antibioticlor sunt ambele esențiale, dar sunt necesare și noi medicamente alternative viabile, care să fie utilizate în clinici.
De unde ne provin antibioticele
Microorganismele din sol au fost întotdeauna considerate o sursă importantă pentru descoperirea nu numai a antibioticelor, dar și a unei game largi de alte produse naturale bioactive cu proprietăți antitumorale, imunosupresoare, antifungice și antihelmintice. Dintre microorganismele din sol, actinomicetele sunt cei mai prolifici sintetizatori ai produselor naturale bioactive. Actinomicetele sunt bacterii omniprezente, care pot fi întâlnite aproape în orice mediu de pe planetă.
Streptomyces au fost primii producători de antibiotice
Majoritatea antibioticelor utilizate în medicina umană și veterinară sunt produse de către actinomicete, un grup fascinant de bacterii filamentoase. Cei mai prolifici producători ai compușilor antimicrobieni, responsabili pentru producerea a peste două treimi dintre aceste molecule bioactive, aparțin genului Streptomyces, care este abundent în toate tipurile de sol.
În perioada 1950-1970, denumită perioada de aur a descoperirii antibioticelor, solurile au fost intens analizate de către companiile farmaceutice pentru a izola microorganisme producătoare de antibiotice, mai ales specii de Streptomyces și alte genuri înrudite. Aceasta a dus la identificarea a mii de medicamente, care apoi au fost utilizate în medicină, inclusiv o varietate de compuși antimicrobieni.
Analizarea unor noi medii ar putea duce la descoperirea de noi compuși antimicrobieni
Analiza unor medii similare în căutarea de actinomicete tinde să ducă la izolarea unor microorganisme care produc antibiotice cu structuri similare. Acest fapt a încurajat cercetătorii să se orienteze spre medii mai puțin obișnuite, în specranța că vor fi identificate tulpini producătoare de noi antibiotice.
În ultimii ani, a devenit evidentă diversitatea extraordinară de produselor naturale provenite de la actinomicetele din mediile marine. Peste 250 de noi compuși bioactivi au fost izolați, în ultima decadă, din cca. 100 de tulpini diferite de actinomicete aparținând la aproape 40 de genuri diferite. Printre acestea, genul Salinispora, cu peste 40 de noi compuși identificați (inclusiv salinosporamidele), genul Verrucosispora, cu 18 noi compuși identificați (inclusiv antibioticele din familia abisomicinei). Genurile Nocardiopsis (cu 52 de noi compuși) și Micromonospora (cu 46 de noi compuși) arată un potențial remarcabil ca surse de noi metaboliți bioactivi, cu structuri diverse și acțiuni specifice.
Deșertul Atacama din nordul statului Chile, considerat unul dintre cele mai aride și mai extreme medii din lume, s-a dovedit a fi extrem de bogat în surse de actinobacterii și compuși noi. Un total de 46 de metaboliți secundari (alcaloizi, peptide, terpene, macrolide, poliketide) au fost izolate din doar câteva specii de Streptomyces identificate în acest mediu.
Actinobacteriile din cuticula diferitelor specii de furnici tăietoare de frunze sunt o sursă extraordinară a molecule bioactive, care le protejează mai ales împotriva agenților patogeni fungici. Exemple de astfel de actinomicete specializate aparțin genurilor Rhodococcus, Nocardia, Microbacterium, Kitasatospora, Pseudonocardia și Streptomyces, cum ar fi Streptomyces formicae KY5, producătorul unui grup de poliketide pentaciclice denumite formicamicine, care prezintă activitate antibacteriană împotriva tulpinilor multi-rezistente la medicamente.
Acestea sunt doar câteva exemple a diversității chimice a metaboliților bioactivi specializați codificați de genomurile actinomicetelor.
Obținerea noilor medicamente
Noile tehnici de secvențiere și spectrometrie, precum și programele bioinformatice care pot detecta genele implicate în biosinteza metaboliților specializați, au evidențiat potențialul genetic vast al actinomicetelor care farmaciști ai naturii.
Pentru ca un compus bioactiv să parcurgă testările clinice, este esențial să se obțină cantități suficiente din acel compus. Provocarea pe care oamenii de știință o întâmpină la actinomicete este aceea de a găsi căi de îmbunătățire a producției compușilor bioactivi, în particular a acelor compuși a căror biosinteză este codificată de genom, dar a căror producție este abia detectabilă în condiții de laborator. Pe baza secvențelor genomice, majoritatea speciilor de actinomicete au potențialul de a produce, în medie, 10-15 agenți antimicrobieni de origine naturală. Cu toate acestea, atunci când aceste specii sunt crescute în laborator, sunt detectați doar unul sau doi compuși antimicrobieni. Aceasta deoarece genele implicate în procesul de biosinteză sunt inactive în condiții de laborator. Faptul că speciile de actinomicete își păstrează aceste gene în genomul lor sugerează faptul că acești compuși antimicrobiene le sunt utili în natură, probabil pentru a contraataca alte microorganisme în mediul lor de viață.
Există câteva metode prin care oamenii de știință pot „trezi” și crește producția acestor gene inactive. O metodă-cheie este înțelegerea modului în care aceste gene sunt reglate. Cultivând actinomicetele în condiții similare cu cele din mediul lor natural, cercetătorii pot înțelege căile de semnalizare care duc la expresia acestor gene, pentru ca apoi să le poată manipula în laborator. Identificarea rolului proteinelor reglatoare care controlează producția noilor compuși antimicrobieni permite oamenilor de știință să manipuleze căile biosintetice într-un mod rațional (de exemplu, supraexpresia regulatorilor pozitivi și/sau sprimarea regulatorilor negativi din genom).
O altă metodă de creștere a producției de metaboliți specializați este creșterea disponibilității precursorilor acestora în mediu, care să stimuleze genele implicate în biosinteză, pentru ca apoi grupurile de gene biosintetice să fie clonate în gazde heterologe.
Perspective
Actinomicetele sunt farmaciști ai naturii omniprezenți, care ne furnizează o abundență de compuși bioactivi noi. Dar potențialul lor poate fi exploatat doar prin colaborare interdisciplinară și idei inovatoare.
Sursa: Microbiology Today (noiembrie 2019).