Vaccinuri personalizate împotriva cancerului create cu ajutorul unor nanoparticule virale

Una dintre marile provocări ale oncologiei este faptul că tumorile nu sunt identice. Chiar și în cazul aceluiași tip de cancer, celulele tumorale pot prezenta diferențe genetice și moleculare importante de la un pacient la altul. Din acest motiv, un tratament care funcționează foarte bine într-un anumit caz poate avea rezultate mult mai slabe în altul.

O direcție promițătoare de cercetare încearcă să transforme această particularitate într-un avantaj. În loc să atace cancerul printr-o strategie generală, oamenii de știință vor să antreneze sistemul imunitar să recunoască exact moleculele caracteristice tumorii fiecărui pacient.

Cercetătorii de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) au făcut un pas interesant în această direcție, dezvoltând o platformă nanotehnologică destinată administrării vaccinurilor personalizate împotriva cancerului.

Secretul tehnologiei este un virus numit M13, care infectează bacteriile, dar este inofensiv pentru oameni. Modificat genetic, acesta formează o structură microscopică alungită, asemănătoare unei fibre, pe suprafața căreia pot fi atașate antigene tumorale.

Prin controlarea precisă a cantității acestor antigene, cercetătorii au reușit să obțină particule capabile să declanșeze un răspuns imun puternic. În experimentele realizate pe șoareci, vaccinurile experimentale au redus semnificativ probabilitatea dezvoltării tumorilor.

Studiul a fost coordonat de Angela Belcher, profesoară de inginerie biologică și știința materialelor la MIT și membră a Koch Institute. Rezultatele au fost publicate în revista Advanced Healthcare Materials.

Bacteriofagul M13 oferă structura nanoparticulelor

Deși utilizarea unui virus într-o tehnologie medicală poate părea surprinzătoare, bacteriofagul M13 are câteva caracteristici care îl fac deosebit de interesant pentru cercetători. Acesta este un virus care infectează bacteriile și este alcătuit dintr-o moleculă de ADN monocatenar protejată de un înveliș proteic. Învelișul formează un filament foarte lung și subțire, care poate fi modificat genetic pentru a prezenta diferite molecule la suprafață.

Laboratorul Angelei Belcher studiază acest bacteriofag de peste două decenii. În cercetările anterioare, echipa a demonstrat că virusurile M13 pot fi transformate în structuri nanometrice capabile să organizeze diferite materiale.

Tehnologia a fost utilizată pentru dezvoltarea unor materiale destinate bateriilor, semiconductorilor, celulelor solare și catalizatorilor. Cercetătorii au explorat inclusiv posibilitatea de a controla proprietățile electronice, optice și magnetice ale materialelor astfel obținute.

Acum, aceeași platformă este adaptată pentru aplicații medicale. Pentru construirea vaccinului, cercetătorii modifică o proteină din învelișul viral, numită pVIII. Prin introducerea în ADN-ul virusului a genei care codifică un anumit antigen tumoral, proteina respectivă ajunge să prezinte antigenul la suprafața filamentului viral.

Rezultatul este o structură nanometrică pe care pot fi expuse numeroase copii ale antigenului dorit. Avantajul major este flexibilitatea. Cercetătorii pot înlocui antigenul utilizat cu altul, în funcție de caracteristicile moleculare ale tumorii care trebuie vizată.

De ce este importantă densitatea antigenelor

Una dintre descoperirile importante ale echipei MIT privește cantitatea de antigene prezentate la suprafața nanoparticulelor. Într-un vaccin, antigenul reprezintă ținta pe care sistemul imunitar trebuie să o recunoască. Însă simpla prezență a acestuia nu garantează un răspuns imun suficient de puternic. Contează și modul în care este prezentat celulelor sistemului imunitar.

Cercetătoarea Shengnan Huang, autoarea principală a studiului, a identificat o metodă prin care densitatea antigenelor de pe suprafața bacteriofagului poate fi controlată genetic. Mai exact, echipa a modificat proteina pVIII prin introducerea unuia sau a doi aminoacizi încărcați negativ. O altă modificare genetică, menită să încetinească producerea proteinei care transportă antigenul, a permis ajustarea suplimentară a densității acestuia.

Prin combinarea acestor metode, cercetătorii au obținut particule în care proporția proteinelor modificate putea fi reglată între 6% și 70%. Pentru a verifica importanța acestei caracteristici, au fost comparate două variante ale vaccinului, una cu o densitate antigenică de 6% și alta de 35%. Rezultatul a fost semnificativ. Varianta cu densitate de 35% a oferit o protecție mai bună împotriva dezvoltării tumorilor în experimentele pe șoareci.

Această observație arată că eficiența unui vaccin nu depinde doar de alegerea antigenului potrivit, ci și de cantitatea și modul în care acesta este prezentat sistemului imunitar.

Nanoparticulele stimulează și sistemul imunitar

Un alt aspect interesant al studiului este că bacteriofagul M13 nu funcționează doar ca un simplu transportor de antigene. El poate îndeplini și rolul unui adjuvant. Adjuvanții sunt substanțe care ajută la amplificarea răspunsului imun declanșat de un vaccin. În multe formule vaccinale, aceștia trebuie adăugați separat.

În cazul platformei dezvoltate la MIT, cercetătorii au modificat și secvența genetică a virusului pentru a-i îmbunătăți capacitatea de stimulare a sistemului imunitar. Explicația se găsește în ADN-ul monocatenar al bacteriofagului. Acesta poate activa o cale de semnalizare imunologică numită TLR9, care face parte din sistemul imunitar înnăscut.

Astfel, aceeași nanoparticulă îndeplinește două funcții importante. Pe de o parte, prezintă antigenele tumorale, iar pe de altă parte contribuie la activarea mecanismelor de apărare ale organismului. În acest proces intervin și celulele dendritice, specializate în captarea și prezentarea antigenelor către limfocitele T.

Aceste celule funcționează ca un sistem de avertizare și instruire pentru imunitatea adaptativă. Ele preiau antigenele, le procesează și prezintă fragmente ale acestora limfocitelor T, ajutând organismul să dezvolte un răspuns specific.

Cercetătorii au observat că particulele cu o densitate antigenică mai mare erau preluate mai eficient de celulele dendritice. În consecință, acestea favorizau și dezvoltarea unui număr mai mare de limfocite T capabile să recunoască antigenul vizat.

Experimentele pe șoareci au oferit rezultate încurajatoare

Pentru a testa eficiența platformei, cercetătorii au realizat experimente folosind două antigene diferite. În primul caz, au utilizat SIINFEKL, un antigen-model folosit frecvent în cercetarea imunologică pentru evaluarea vaccinurilor experimentale. Șoarecii au fost vaccinați cu particule care prezentau acest antigen, după care au fost expuși la celule de melanom modificate genetic să exprime aceeași moleculă.

Animalele care au primit vaccinul cu densitate antigenică de 35% au fost mult mai puțin predispuse să dezvolte tumori decât cele care au primit varianta cu densitate de 6%. Cercetătorii au constatat și o creștere a numărului de limfocite T capabile să recunoască antigenul SIINFEKL.

Al doilea experiment a fost deosebit de interesant pentru perspectiva medicinei personalizate. De această dată, echipa a utilizat ADPGK, un neoantigen prezent în celulele tumorale ale unui model experimental de cancer de colon la șoareci.

Neoantigenele sunt molecule care apar în urma mutațiilor acumulate de celulele canceroase. Ele pot reprezenta ținte foarte interesante pentru imunoterapie, deoarece anumite neoantigene sunt specifice tumorii și nu se regăsesc în mod obișnuit în țesuturile sănătoase.

Rezultatele au fost din nou încurajatoare. Șoarecii care au primit vaccinul cu densitate antigenică mai mare au fost mult mai puțin predispuși să dezvolte tumori de colon.

Este însă important să înțelegem limitele acestor rezultate. Studiul prezentat de MIT a evaluat în principal capacitatea vaccinului de a preveni dezvoltarea tumorilor în modelele experimentale. Cercetătorii menționează că, într-o lucrare anterioară, au adaptat aceeași platformă pentru tratarea tumorilor de colon deja formate la șoareci.

Vaccinuri construite în funcție de fiecare tumoare

Ceea ce face această tehnologie deosebit de interesantă este caracterul său modular. În loc să dezvolte un vaccin complet diferit pentru fiecare tip de cancer, cercetătorii pot utiliza aceeași structură de bază și pot schimba antigenul prezentat la suprafața nanoparticulei.

Într-un posibil scenariu medical, o tumoare ar putea fi analizată pentru identificarea mutațiilor și a neoantigenelor sale. Pe baza acestor informații, ar putea fi selectate moleculele care vor deveni țintele vaccinului personalizat. Nanoparticulele bazate pe bacteriofagul M13 ar putea fi apoi adaptate pentru a transporta antigenele respective și pentru a stimula sistemul imunitar să recunoască celulele canceroase.

O asemenea abordare ar putea contribui la dezvoltarea unor tratamente oncologice mai bine adaptate particularităților fiecărui pacient.

Totuși, drumul până la utilizarea clinică este încă lung. Va trebui demonstrat că platforma este sigură și eficientă la oameni și că poate genera un răspuns imun suficient de puternic împotriva tumorilor deja existente.

Alberto Danielli, profesor asociat de biologie moleculară la Universitatea din Bologna, care nu a participat la studiu, consideră că rezultatele reprezintă un progres important pentru dezvoltarea platformei M13 în imunoterapia cancerului. El subliniază însă necesitatea de a verifica eficiența acesteia împotriva tumorilor deja formate și posibilitatea de a utiliza o gamă mai largă de antigene tumorale.

Cercetătorii de la MIT intenționează să continue testarea tehnologiei și să exploreze utilizarea sa împotriva altor tipuri de cancer.

Un pas către medicina oncologică personalizată

Noul studiu demonstrează cât de mult pot contribui nanotehnologia și ingineria genetică la dezvoltarea unor strategii inovatoare de imunoterapie.

Bacteriofagul M13, un virus care infectează bacteriile și este inofensiv pentru oameni, a fost transformat într-o structură capabilă să transporte antigene tumorale, să stimuleze sistemul imunitar și să permită controlarea precisă a modului în care aceste antigene sunt prezentate.

Deocamdată, rezultatele provin din experimente preclinice, iar tehnologia nu reprezintă un tratament disponibil pentru pacienții oncologici. Cu toate acestea, posibilitatea de a adapta aceeași platformă la antigene diferite oferă o perspectivă interesantă asupra viitorului vaccinurilor personalizate împotriva cancerului.

Poate că una dintre cele mai importante schimbări în oncologia viitorului va fi trecerea de la tratamente concepute pentru categorii largi de pacienți la terapii construite pornind de la particularitățile moleculare ale fiecărei tumori.