Nanomedicina ar putea deschide noi perspective în tratarea tumorilor care reușesc să se ascundă de sistemul imunitar. Cercetătorii explorează utilizarea unor nanopurtători pe bază de polimeri, capabili să transporte substanțe terapeutice direct către anumite componente ale tumorii și să modifice mediul biologic care o protejează. Obiectivul este ca sistemul imunitar să poată recunoaște și ataca mai eficient celulele canceroase, inclusiv în cazurile în care imunoterapia existentă are rezultate limitate.
Pentru a înțelege potențialul acestei abordări, trebuie să privim tumoarea dincolo de celulele canceroase care o alcătuiesc. O tumoare solidă este un ecosistem complex, în care celulele maligne interacționează permanent cu celulele imunitare, țesuturile din jur, vasele de sânge și substanțele care formează matricea extracelulară.
Acest ansamblu este cunoscut sub numele de microambient tumoral. El poate deveni un aliat al cancerului, împiedicând sistemul imunitar să își îndeplinească rolul de apărare.
Unele celule imunitare sunt reprogramate sau recrutate astfel încât să favorizeze dezvoltarea tumorii, în loc să o distrugă. Printre acestea se numără macrofagele asociate tumorilor, celulele supresoare de origine mieloidă și anumite limfocite T reglatoare. În plus, fibroblastele asociate cancerului pot contribui la formarea unei structuri dense în jurul tumorii.
Această barieră biologică, împreună cu vasele de sânge anormale, poate îngreuna pătrunderea medicamentelor în interiorul tumorii. Prin urmare, chiar dacă un tratament are capacitatea de a distruge celulele canceroase, eficiența sa poate fi limitată de mediul în care acestea se dezvoltă.
Nanomedicina vizează mai multe mecanisme simultan
O parte dintre strategiile terapeutice actuale urmăresc o singură țintă moleculară sau celulară. Însă microambientul tumoral este suficient de complex încât să compenseze uneori blocarea unui singur mecanism. Aici intervin nanopurtătorii polimerici. Aceștia sunt structuri de dimensiuni foarte mici, realizate din polimeri, care pot transporta substanțe active și le pot proteja până când ajung în mediul biologic vizat.
Cercetătorii analizează posibilitatea de a combina mai multe substanțe într-un singur sistem de transport. Astfel, o platformă nanomedicală ar putea influența simultan celulele imunitare, barierele fizice ale tumorii și semnalele biochimice care favorizează imunosupresia.
Studiul publicată în Chinese Journal of Polymer Science, realizată de cercetători de la Universitatea Xiamen, Institutul de Chimie Aplicată din Changchun al Academiei Chineze de Științe și Universitatea de Știință și Tehnologie din China, sintetizează progresele din acest domeniu. Este important de precizat că lucrarea analizează strategii de cercetare, nu prezintă un tratament universal deja validat pentru pacienți.
Reprogramarea celulelor care protejează tumoarea
Una dintre direcțiile importante ale cercetării este modificarea comportamentului celulelor din microambientul tumoral. Macrofagele, de exemplu, pot avea funcții diferite în funcție de semnalele pe care le primesc. Unele stări funcționale favorizează inflamația antitumorală și distrugerea celulelor maligne, în timp ce altele pot susține dezvoltarea cancerului și pot inhiba răspunsul imun.
Nanopurtătorii polimerici sunt investigați ca mijloace de transport pentru vitamina C, curcumină, agoniști ai receptorilor Toll-like și molecule de ARN mesager care pot influența programul funcțional al macrofagelor.
Alte strategii urmăresc reducerea numărului sau modificarea comportamentului celulelor supresoare de origine mieloidă, care pot bloca activitatea celulelor imunitare antitumorale. Sunt analizate, de asemenea, metode de influențare a limfocitelor T reglatoare și de inhibare a fibroblastelor asociate cancerului.
Printre moleculele studiate în aceste abordări se numără gemcitabina, acidul retinoic all-trans, ibrutinibul și quercetina. Aceste exemple ilustrează diversitatea substanțelor care pot fi integrate în strategii experimentale, nu o combinație terapeutică recomandată pentru utilizarea clinică.
Înlăturarea barierelor fizice și biochimice ale cancerului
Chiar dacă sistemul imunitar este activat, celulele sale trebuie să ajungă la tumoare și să pătrundă în țesutul afectat. În multe tumori solide, matricea extracelulară densă și organizarea anormală a vaselor de sânge complică acest proces.
Cercetătorii studiază nanopurtători care pot contribui la remodelarea matricei extracelulare, inclusiv prin transportul unor enzime precum hialuronidaza. Sunt investigate și abordări fototermice, în care energia luminii este transformată în căldură pentru a modifica local țesutul tumoral.
O altă direcție urmărește normalizarea vaselor de sânge din jurul tumorii, inclusiv prin intervenții asupra semnalizării asociate factorului de creștere endotelial vascular (VEGF).
Există și un nivel mai puțin vizibil al problemei: chimia mediului tumoral. Celulele canceroase și cele din jurul lor pot modifica disponibilitatea nutrienților și concentrațiile unor metaboliți, favorizând suprimarea răspunsului imun. De aceea, anumite platforme experimentale încearcă să influențeze metabolismul glucozei, să reducă acumularea lactatului sau să modifice nivelurile glutationului, o moleculă implicată în menținerea echilibrului redox celular.
Ideea centrală este că nanomedicina împotriva cancerului nu urmărește doar să livreze un medicament, ci și să schimbe condițiile care permit tumorii să se apere.
Tumori „reci” și tumori „fierbinți” – de ce contează această diferență?
În imunoterapia cancerului se folosesc adesea termenii de tumori „reci” și „fierbinți”. Ei descriu, în linii mari, cât de activ este răspunsul imun în interiorul tumorii și cât de accesibilă este aceasta pentru celulele care ar trebui să o atace.
O tumoare „rece” poate avea puține celule imunitare antitumorale infiltrate sau poate crea un mediu care le împiedică să funcționeze eficient. În schimb, o tumoare „fierbinte” prezintă, în general, semne ale unui răspuns imun mai activ și poate răspunde mai bine la anumite forme de imunoterapie.
Aceste categorii sunt simplificări ale unor procese biologice complexe, iar tumorile nu se încadrează întotdeauna clar într-una dintre ele.
Potrivit analizei publicate de Nanowerk, echipele de cercetători au dezvoltat platforme experimentale de tip „cocktail”, capabile să transporte concomitent medicamente chimioterapice, material genetic care codifică molecule de ARN interferent și inhibitori ai punctelor de control imun. Abordarea urmărește să afecteze mai multe componente ale microambientului tumoral, iar autorii raportează rezultate preclinice promițătoare privind regresia tumorilor în cadrul strategiilor descrise.
Acest concept ar putea deveni relevant pentru îmbunătățirea răspunsului la medicamentele care blochează punctele de control imun, precum și la anumite vaccinuri împotriva cancerului. Totuși, rezultatele obținute în evaluarea preclinică nu garantează că aceeași strategie va fi eficientă și sigură la oameni.
Nanomedicina ar putea permite monitorizarea tratamentului în timp real
Un alt aspect important este integrarea tratamentului cu metode de imagistică și monitorizare biologică. În loc să administreze o substanță și să evalueze răspunsul doar ulterior, cercetătorii încearcă să dezvolte platforme care să ofere informații despre ceea ce se întâmplă în microambientul tumoral în timpul terapiei.
Printre metodele analizate se numără imagistica prin fluorescență în infraroșu apropiat, ecografia și imagistica prin rezonanță magnetică. Sunt investigate inclusiv sisteme de raportare bazate pe probe din urină.
Pe termen lung, o platformă nanomedicală ar putea combina trei funcții: transportul substanțelor terapeutice, detectarea unor indicatori ai răspunsului biologic și adaptarea tratamentului pe baza informațiilor obținute.
Un asemenea sistem ar putea urmări, de exemplu, infiltrarea celulelor imunitare sau activitatea anumitor enzime implicate în răspunsul terapeutic. În principiu, informațiile ar putea ajuta medicii să evalueze mai devreme dacă o strategie funcționează și dacă este necesară ajustarea acesteia.
Există însă obstacole importante. Nanopurtătorii polimerici pot provoca reacții imune nedorite, iar toxicitatea lor pe termen lung trebuie evaluată atent. În plus, unele formulări pot fi eliminate mai rapid din circulație după administrări repetate, iar fabricarea la scară mare trebuie să asigure o calitate constantă de la un lot la altul.
Sursa: Nanowerk