Enzimele ar putea face antibioticele împotriva tuberculozei mai accesibile

Tuberculoza continuă să fie una dintre marile probleme ale sănătății globale, iar una dintre dificultățile tot mai importante este apariția tulpinilor bacteriene rezistente la medicamente. Există deja tratamente eficiente, însă accesul la antibiotice de generație nouă poate fi limitat tocmai acolo unde boala este cel mai răspândită. Potrivit Caltech, peste 80% dintre cazurile de tuberculoză apar în țări cu venituri mici și medii, unde costul medicamentelor reprezintă o problemă importantă.

În acest context, cercetătorii de la California Institute of Technology (Caltech), conduși de Frances Arnold, au găsit o modalitate neobișnuită de a aborda problema: în loc să se concentreze direct asupra bacteriei, au încercat să îmbunătățească modul în care sunt produse moleculele necesare pentru unele dintre medicamentele moderne împotriva tuberculozei.

O problemă ascunsă în spatele fabricării antibioticelor

Noile antibiotice din familia oxazolidinonelor sunt promițătoare în lupta împotriva unor forme de tuberculoză rezistente la mai multe medicamente. Pentru fabricarea lor este necesar însă un compus organic numit 5-(S)-aminometil oxazolidinonă. Aici apare o problemă de chimie care poate părea minoră, dar care are consecințe importante pentru producția medicamentelor.

Unele molecule există sub două forme care sunt imagini în oglindă una față de cealaltă. Ele conțin aceiași atomi și au aceleași legături chimice, dar atomii sunt aranjați diferit în spațiu. Fenomenul este asemănător cu diferența dintre mâna stângă și mâna dreaptă. Aceste forme se numesc enantiomeri.

În cazul oxazolidinonelor, numai forma (S) este activă împotriva bacteriilor. Forma opusă nu oferă același efect antibacterian.

Metodele convenționale de producție pot genera un amestec al celor două forme. Asta înseamnă că o parte din materialul obținut nu poate fi utilizată pentru scopul dorit. Cu alte cuvinte, producătorii investesc resurse pentru a fabrica molecule dintre care o parte nu este forma necesară.

Cercetătorii de la Caltech au încercat să rezolve problema încă de la începutul procesului de sinteză, astfel încât să fie produsă predominant forma moleculară utilă.

Enzimele transformate în „instrumente” pentru chimie

Soluția echipei a pornit de la enzime. În organismele vii, enzimele funcționează asemenea unor catalizatori extrem de specializați. Ele accelerează reacții chimice și permit desfășurarea unor procese pe care, în multe cazuri, chimia convențională le-ar realiza mai greu sau cu un consum mai mare de resurse.

Echipa lui Frances Arnold a folosit o tehnică numită evoluție dirijată a enzimelor, o metodă de bioinginerie care imită principiile evoluției naturale. Cercetătorii au pornit de la o bibliotecă foarte mare de enzime. Potrivit lui Ziqi Li, autorul principal al studiului, laboratorul avea peste 5.000 de enzime disponibile. Echipa a testat câteva sute dintre acestea pentru a identifica un candidat care putea realiza reacția chimică dorită.

Prima enzimă identificată nu era suficient de performantă. Însă acesta nu era un obstacol insurmontabil. Cercetătorii au modificat succesiv enzima, au testat variantele rezultate și au păstrat variantele care prezentau proprietățile dorite. Procesul a fost repetat de mai multe ori, până când au obținut o enzimă cu randament și selectivitate ridicate. Este, într-un fel, o formă de „selecție naturală” accelerată în laborator.

Cum funcționează evoluția dirijată a enzimelor

Procesul folosit de echipa de cercetători de la Caltech pornește de la gena care codifică enzima. Cercetătorii introduc mutații în această secvență de ADN, generând numeroase variante ale enzimei. Variantele sunt apoi produse și testate pentru o anumită caracteristică – în acest caz, capacitatea de a cataliza eficient reacția chimică dorită și de a favoriza formarea formei (S) a moleculei.

Cele mai bune variante sunt selectate, iar procesul este repetat. După mai multe generații de selecție și modificare, enzima poate dobândi proprietăți foarte diferite de cele ale variantei inițiale. Metoda este una dintre contribuțiile importante ale Frances Arnold la ingineria enzimelor și i-a adus acesteia Premiul Nobel pentru Chimie în 2018.

În cazul de față, cercetătorii au folosit această abordare pentru a construi centrul stereogenic al moleculei direct printr-o reacție catalizată enzimatic. Rezultatul este producerea selectivă a formei (S), cea necesară pentru sinteza compușilor farmaceutici vizați.

Mai puțină risipă, potențial costuri mai mici

Avantajul metodei nu este doar unul de eleganță chimică. Dacă procesul tradițional generează un amestec dintre cele două forme moleculare, iar numai una este utilă, o parte din producție trebuie eliminată sau supusă unor etape suplimentare de separare și purificare. O reacție enzimatică foarte selectivă poate evita o parte din această risipă încă din etapa de sinteză.

Cercetătorii de la Caltech arată că noua metodă permite producerea eficientă a 5-(S)-aminometil oxazolidinonei, inclusiv pentru molecule asociate unor antibiotice relevante clinic și pentru compuși aflați în etapa de cercetare. În același timp, metoda reduce formarea de deșeuri și poate îmbunătăți eficiența economică a procesului.

Această perspectivă este deosebit de importantă în cazul unor antibiotice împotriva tuberculozei, deoarece tratamentele avansate trebuie să ajungă inclusiv în regiunile în care costul medicamentelor reprezintă o barieră majoră.

O metodă de producție mai eficientă nu înseamnă automat că medicamentele vor deveni imediat mai ieftine pentru pacienți. Între o metodă demonstrată în laborator și producția industrială există încă numeroase etape. Dar reducerea costurilor de fabricație poate deveni, în timp, unul dintre elementele care contribuie la îmbunătățirea accesului.

O nouă strategie pentru tuberculoza rezistentă la medicamente

Problema este cu atât mai importantă cu cât tuberculoza nu este o boală statică. Bacteria Mycobacterium tuberculosis poate dezvolta rezistență la medicamente, iar apariția formelor multi-rezistente și extensiv-rezistente complică tratamentul. În aceste situații, medicii au nevoie de antibiotice care să funcționeze împotriva unor bacterii ce nu mai răspund la terapiile obișnuite.

Oxazolidinonele reprezintă o clasă importantă de compuși în acest context, deoarece unele molecule din această familie pot afecta procese esențiale pentru dezvoltarea bacteriană.

Studiul realizat la Caltech nu propune însă un nou tratament administrat direct pacienților. Cercetătorii au rezolvat o problemă aflată mai devreme în lanțul de producție: cum poate fi fabricată mai eficient o moleculă necesară pentru obținerea unor astfel de antibiotice.

Această diferență este importantă. Rezultatele nu înseamnă că pacienții cu tuberculoză vor avea imediat la dispoziție un nou medicament. Este vorba despre o metodă de sinteză care ar putea contribui la producerea mai eficientă a unor medicamente existente sau aflate în dezvoltare.

De la demonstrarea conceptului la producția industrială

Cercetătorii subliniază că mai există un drum lung până la utilizarea metodei la scară industrială. Ziqi Li descrie rezultatul drept primul pas care demonstrează că enzimele pot fi utilizate pentru fabricarea acestor molecule. Următoarea provocare este să se stabilească dacă procesul poate fi adaptat pentru producerea unor cantități suficient de mari pentru aplicații industriale.

Această etapă este esențială. O reacție care funcționează foarte bine într-un laborator nu poate fi transferată automat într-o instalație farmaceutică de mare capacitate. Trebuie evaluate stabilitatea enzimei, productivitatea, costul materiilor prime, purificarea produsului și numeroși alți parametri.

Totuși, studiul oferă o demonstrație importantă: enzimele pot fi proiectate și optimizate pentru a produce selectiv molecule complexe care sunt relevante pentru dezvoltarea unor medicamente împotriva tuberculozei. Mai mult, abordarea arată cum biologia și chimia pot lucra împreună într-un mod care reduce consumul de resurse și formarea de deșeuri.

Enzimele ar putea schimba modul în care sunt fabricate medicamentele

Descoperirea de la Caltech se înscrie într-o tendință mai largă a biotehnologiei moderne: folosirea moleculelor biologice drept instrumente pentru fabricarea unor substanțe pe care, în trecut, chimiștii le obțineau prin procese mai puțin selective. Enzimele nu sunt doar componente ale celulelor. Prin inginerie genetică și evoluție dirijată, ele pot deveni adevărate „mașini moleculare” proiectate pentru sarcini precise.

În cazul studiului condus de Frances Arnold, această idee este aplicată unei probleme concrete: producerea unor compuși necesari pentru antibiotice împotriva tuberculozei.

Dacă metoda va putea fi extinsă la scară industrială, ea ar putea contribui la reducerea costurilor de producție și la diminuarea cantității de deșeuri generate în timpul sintezei. Iar într-o lume în care rezistența bacteriilor la antibiotice devine o provocare tot mai serioasă, astfel de îmbunătățiri nu țin doar de eficiența chimică, ci și de posibilitatea ca tratamentele moderne să devină mai accesibile.

Pentru moment, rezultatul rămâne o demonstrație de laborator. Dar este una care arată cât de mult poate fi transformată chimia atunci când cercetătorii folosesc principiile evoluției pentru a „antrena” enzimele să facă exact ceea ce avem nevoie.