Cuprul este un element esențial pentru viață, de la bacterii și ciuperci, până la plante și animale. La om, el se leagă de enzimele implicate în coagularea sângelui, maturarea hormonilor și sistemul energetic celular. Însă prea mult cupru omoară celulele – iar acum oamenii de știință au descoperit care este cauza.
Cercetătorii de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) și Harvard au descoperit o nouă formă de moarte celulară, care este indusă de cupru. Echipa a observat că acest element se leagă de proteine specializate, determinându-le să formeze aglomerări dăunătoare; de asemenea, cuprul interferează cu funcțiile altor proteine esențiale. Celulele intră într-o stare de stres toxic și, în cele din urmă, mor.
Studiind structurile-cheie ale acestui proces, oamenii de știință au identificat care celule sunt deosebit de vulnerabile la moartea indusă de cupru. Descoperirile ar putea ajuta la o mai bună înțelegere a afecțiunilor în care metabolismul cuprului este perturbat și la dezvoltarea de noi tratamente pentru cancer.
Transportorii de cupru
Oamenii de știință au început studierea toxicității cauzate de cupru în anul 2019, atunci când au observat două molecule mici ce transportau cuprul prin membranele celulare. Ei au descoperit că transportorii de cupru ucideau anumite celule canceroase rezistente la medicamente. Una dintre aceste molecule, elesclomolul, a ajuns chiar în stadiul de evaluare clinică, însă nu și-a demonstrat eficacitatea la pacienți, deoarece, în acel moment, nu se cunoștea cum funcționează această moleculă.
Cu toate acestea, cercetătorii știau din experimente că moleculele legate de cupru ucid celulele și că acest tip de moarte celulară este diferit de alte forme cunoscute de moarte celulară. Ei au dorit să studieze mai amănunțit modul în care cuprul omoară celulele canceroase.
Mai întâi, oamenii de știință au început să verifice sistematic ipoteza conform căreia toxicitatea transportorilor de cupru este dată de cuprul însuși. Ei au arătat că multe molecule diferite care leagă cuprul (ionofori) induceau moartea celulară și că acest proces era complet dependent de disponibilitatea cuprului. Mai mult, cercetătorii au constatat că această formă de moarte celulară, pe care au numit-o cuprotoză, este diferită de alte forme bine studiate. Atunci când cercetătorii au blocat căile cunoscute de moarte celulară, cum sunt apoptoza și feroptoza, celulele tratate cu ionofori de cupru au continuat să moară.
În următoarea etapă, oamenii de știință au analizat modul în care acești transportori de cupru ucid celulele. Ei au descoperit că celulele care se bazau pe mitocondrii pentru a-și produce energia erau de 1.000 de ori ai sensibile la ionoforii de cupru decât celulele care utilizau procesarea glucozei. Utilizând tehnologia CRISPR, echipa a identificat genele-cheie care facilitează moartea indusă de cupru.
Aceste gene includ FDX1, care codifică proteina vizată de elesclomol, precum și șase gene implicate în lipoilarea proteinelor – o modificare chimică a unui număr redus de proteine din mitocondrii care sunt esențiale pentru metabolismul mitocondrial. Cercetătorii au descoperit că ionul de cupru livrat mitocondriei de către ionofori se leagă direct de aceste proteine lipoilate, forțându-le să formeze lanțuri lungi și să se aglomereze, ceea ce duce la moartea celulei.
Cuprul mai interferează cu clusterele fier-sulf, care fac parte din câteva enzime metabolice cheie. Aceasta perturbă enzimele respective, ceea ce duce la o stare de stres toxic și la moartea celulei.
Semne ascunse
Se știe că o parte a acestui mecanism de moarte a celulelor are loc la bacterii și drojdii, așa că oamenii de știință sugerează că studiul lor va clarifica o serie de procese biologice, inclusiv pe cele de la microorganismele care produc ionofori de cupru cu proprietăți antimicrobiene și de la oamenii cu afecțiuni genetice care perturbă metabolismul cuprului, așa cum este maladia Wilson.
Deși unul dintre ionoforii de cupru, elesclomolul, a eșuat în studiul său clinic ca tratament terapeutic pentru cancer, analizele ulterioare au arătat că molecula a ajutat pacienții ale căror tumori se bazau pe mitocondrii pentru producerea energiei. Drept urmare, cercetătorii sugerează că elesclomolul ar putea fi utilizat pentru tratarea unor tipuri de cancer care sunt deosebit de vulnerabile la acest proces, cum ar fi cele în care este implicată gena FDX1.
Sursa: Phys.org.