Există două tipuri de comunicare în lumea celulelor vii: semnalizarea intercelulară (comunicarea între celule) și semnalizarea intracelulară (comunicarea din interiorul celulei). Semnalele chimice sunt eliberate de către celulele de semnalizare sub forma molecule de semnalizare mici, volatile sau solubile, denumite liganzi. Aceștia interacționează cu proteine din celulele-țintă, celule care sunt afectate de semnalele chimice; aceste proteine se numesc receptori. Un ligand specific are un receptor specific, care se leagă doar de acel ligand.
Forme de semnalizare
Există patru categorii de semnalizare chimică la organismele pluricelulare: semnalizarea paracrină, semnalizarea endocrină, semnalizarea autocrină și semnalizarea directă prin joncțiuni „gap” (Figura 1). Principala diferență dintre aceste categorii este distanța la care semnalul călătorește prin organism pentru a ajunge la celula-țintă. Trebuie menționat că nu toate celulele sunt afectate de aceleași semnale.
Figura 1 – În semnalizarea chimică, o celulă se poate viza pe ea însăși (semnalizare autocrină), o celulă conectată prin joncțiuni gap, o celulă din apropiere (semnalizare paracrină) sau o celulă îndepărtată (semnalizare endocrină).
Semnalizarea paracrină
Semnalele care acționează local între celulele apropiate se numesc semnale paracrine. Acestea se deplasează prin difuziune prin matricea extracelulară și exercită răspunsuri rapide care durează un timp scurt. Pentru a menține răspunsul localizat, liganzii paracrini sunt degradați rapid de enzime sau sunt îndepărtați de celulele vecine. Îndepărtarea semnalelor restabilește gradientul de concentrație al semnalului, permițându-i să difuzeze rapid prin spațiul intracelular dacă este eliberat din nou.
Un exemplu de semnalizare paracrină este transferul de semnale la nivelul sinapselor dintre celulele nervoase. O celulă nervoasă (neuron) este alcătuită dintr-un corp celular, câteva prelungiri scurte denumite dendrite, care recepționează stimulii, și o prelungire lungă denumită axon, care transmite semnale către alte celule nervoase sau celule musculare. Joncțiunea dintre celulele nervoase unde are loc transmiterea semnalului se numește sinapsă.
Un semnal sinaptic este un semnal chimic ce călătorește între celulele nervoase. În interiorul neuronilor, semnalele se propagă rapid prin impulsuri electrice. Atunci când impulsurile ajung la capătul axonului, semnalul trece în dendrita neuronului vecin prin eliberarea unor liganzi chimici denumiți neurotransmițători de către celule presinaptică (celula care emite semnalul). Neurotransmițătorii sunt transportați pe distanțele foarte scurte (20-40 nanometri) între celulele nervoase, distanțe care poartă denumirea de sinapse chimice (Figura 2).
După ce neurotransmițătorul se leagă de receptorul de pe suprafața celulei postsinaptice, potențialul electrochimic al celulei-țintă se modifică și este lansat următorul impuls electric. Neurotransmițătorii eliberați în sinapsa chimică sunt degradați rapid sau sunt reabsorbiți de celula presinaptică, astfel încât celula nervoasă-țintă să se refacă rapid și să fie pregătită pentru un nou semnal sinaptic.
Figura 2 – Distanța dintre celula presinaptică și celula postsinaptică – numită spațiu sinaptic – este foarte mică și permite difuzarea rapidă a neurotransmițătorului. Enzimele din spațiul sinaptic degradează unele tipuri de neurotransmițători pentru a opri semnalul
Semnalizarea endocrină
Semnalele de la celulele îndepărtate poartă denumirea de semnale endocrine și ele provin de la celulele endocrine, multe dintre acestea fiind localizate în glandele endocrine, cum sunt glanda tiroidă, hipotalamusul și glanda pituitară (hipofiza). De obicei, aceste tipuri de semnale produc un răspuns lent, dar de durată mai lungă. Liganzii eliberați în semnalizarea endocrină poartă denumirea de hormoni – molecule de semnalizare produse într-o parte a corpului, dar care afectează regiuni ale corpului aflate la o oarecare distanță.
Hormonii traversează distanțele dintre celulele endocrine și celulele lor țintă prin fluxul sanguin, modalitate de a călători prin corp relativ lentă. Datorită acestei forme de transport, hormonii se diluează și sunt prezenți în concentrații reduse atunci când acționează asupra celulelor-țintă. Acest lucru este diferit de semnalizarea paracrină, în care concentrațiile locale de liganzi pot fi foarte ridicate.
Semnalizarea autocrină
Semnalele autocrine sunt produse de celule de semnalizare care se și leagă de ligandul eliberat. Această înseamnă că celule de semnalizare și celula-țintă pot fi aceeași celulă sau celule similare. Acest tip de semnalizare apare adesea în primele stadii de dezvoltare a organismului, pentru a se asigura că celulele formează țesuturile corecte și preiau funcția corespunzătoare.
Dacă o celulă este afectată de un virus, ea își poate semnaliza ei însăși să se autodistrugă prin moarte celulară programată, omorând și virusul în același timp.
Semnalizarea directă prin joncțiuni gap
Joncțiunile gap de la animale și plasmodesmele de la plante sunt conexiuni între membranele plasmatice ale celulelor adiacente. Aceste canale pline cu fluid permit moleculelor mici de semnalizare, denumite mediatori intracelulari, să difuzeze între două celule.
Moleculele mici sau ionii, cum sunt ionii de calciu, se pot deplasa între celule, dar moleculele mari, cum sunt proteinele și ADN-ul, nu încap prin aceste canale. Specificitatea canalelor asigura independența celulelor, însă permite transmiterea rapidă a semnalelor. Transmiterea moleculelor de semnalizare comunică starea actuală a celulei către celule vecină, ceea ce permite unui grup de celule să-și coordoneze răspunsurile la un semnal pe care doar una dintre celule l-a primit. La plante, plasmodesmele sunt omniprezente, transformând întreaga plantă într-o rețea de comunicații uriașă.
Tipuri de receptori
Receptorii sunt molecule de proteine din interiorul sau de la suprafața celulei-țintă care se leagă de ligand. Există două tipuri de receptori: interni și ai suprafeței celulare.
Receptorii interni
Receptorii interni, cunoscuți și sub denumirea de receptori intracelulari sau citoplasmatici, se întâlnesc în citoplasma celulei și răspund la moleculele de liganzi hidrofobi ce pot traversa membrana celulară. Odată ajunse în interiorul celulei, aceste molecule se leagă de proteine care funcționează ca reglatori ai sintezei ARN-ului mesager (transcripția) pentru medierea expresiei genelor. Expresia genelor este un proces celular de transformare a informației din ADN-ul celular într-o secvență de aminoacizi, care apoi formează o proteină.
Atunci când se leagă de un receptor intern, este declanșată o modificare conformațională care expune un sit de legare la ADN de la nivelul proteinei. Complexul ligand-receptor se deplasează în nucleu, apoi se leagă de regiuni reglatoare specifice de pe ADN-ul cromozomial și promovează inițierea transcripției (Figura 3). Transcripția este procesul de copiere a informației din ADN într-o formă specifică de ARN, denumit ARN mesager (ARNm); celula utilizează informația din ARNm (care se deplasează înapoi în citoplasmă și se asociază cu ribozomii) pentru a lega aminoacizi specifici în ordinea corectă, producând o proteină. Receptorii interni pot influența direct expresia genelor fără a fi nevoie să-și transfere semnalul către alți receptori sau mesageri.
Figura 3 – Moleculele de semnalizare hidrofobe difuzează de obicei prin membrana plasmatică și interacționează cu receptorii intracelulari din citoplasmă. Mulți receptori intracelulari sunt factori de transcripție care interacționează cu ADN-ul din nucleu și reglează expresia genelor.
Receptori de la suprafața celulei
Receptorii de la suprafața celulei, denumiți și receptori transmembranari, sunt proteine de suprafață, ancorate în membrană, care se leagă de moleculele de liganzi din exterior. Acești receptori se întind pe membrana celulară și realizează transducția semnalelor, prin care un semnal extracelular este convertit într-un semnal intracelular. Liganzii care interacționează cu receptorii de suprafață nu trebuie să pătrundă în celulele pe care le afectează. Receptorii de suprafață se mai numesc proteine celulare specifice sau markeri, deoarece sunt specifici unui anumit tip de celule.
Deoarece toți receptorii de la suprafața celulei sunt esențiali pentru buna funcționare a celulei, este de la sine înțeles că perturbările de la nivelul acestor proteine pot avea consecințe grave (hipertensiune, astm, boli de inimă sau cancer).
Fiecare receptor de suprafață este alcătuit din trei componente principale: un domeniu extern de legare a ligandului, denumit domeniu extracelular, o regiune hidrofobă care traversează membrana celulară, denumită domeniu transmembranar, și un domeniu intracelular. Dimensiunile acestor domenii variază mult, în funcție de tipul de receptor.
Cum își recunosc virusurile gazdele?
Spre deosebire de celulele vii, virusurile nu prezintă membrană plasmatică sau alte structuri necesare pentru desfășurarea metabolismului. Unele virusuri sunt alcătuite doar dintr-o capsulă de proteine inerte care înmagazinează ADN-ul sau ARN-ul. Pentru a se reproduce, virusurile invadează o celulă vie, care le servește drept gazdă, apoi preiau controlul aparatului celular.
Virusurile se leagă adesea de receptorii de la suprafața celulei-gazdă. De exemplu, virusul gripal se leagă în mod specific de receptori de pe membrana celulelor tractului respirator. Diferențele chimice de la nivelul acestor receptori de la o specie la alta fac ca un anumit virus să nu poată infecta două specii diferite (de cele mai multe ori).
Cu toate acestea, virusurile conțin cantități foarte mici de ADN sau ARN comparativ cu omul, motiv pentru care reproducerea virală are loc foarte rapid. În mod invariabile, reproducerea virală produce erori ce pot duce la modificări la nivelul virusurilor noi; aceste modificări înseamnă că proteinele virale care interacționează cu receptorii de suprafață pot evolua astfel încât să se poată lega receptorii de la o gazdă nouă.
Astfel de modificări au loc aleatoriu și destul de des în ciclul reproductiv al virusului, însă ele contează doar dacă virusul cu noile abilități de legare intră în contact cu o gazdă potrivită. În cazul gripei, această situație poate apărea în condițiile în care oamenii și animalele vin în contact apropiat. Odată ce virusul a trecut la noua specie, el se poate răspândi rapid.
Receptorii de la suprafața celulelor sunt implicați în majoritatea proceselor de semnalizare de la organismele pluricelulare. Există trei categorii generale de receptori de suprafață: receptori legați de canale de ioni, receptori legate de proteina G și receptori legați de enzime.
Receptorii legați de canale ionice leagă un ligand și deschid un canal prin membrană care permite anumitor ioni să treacă. Pentru a forma un canal, acest tip de receptor prezintă o regiune transmembranară extinsă. Pentru a interacționa cu cozile acizilor grași din dublul strat fosfolipidic din membrana celulară, mulți aminoacizi din regiunea transmembranară sunt de natură hidrofobă. Pe de altă parte, aminoacizii care căptușesc interiorul canalului sunt hidrofili și permit trecerea apei sau a ionilor. Atunci când un ligand se leagă de regiunea extracelulară a canalului, are loc o modificare conformațională la nivelul structurii proteinei, care permite ionilor de sodiu, calciu, magneziu sau hidrogen să treacă (Figura 4).
Figura 4 – Canalele ionice situate în membrana plasmatică permit fluxul controlat de ioni în și în afara celulei. Proteinele canalului rămân închise până când o moleculă de semnalizare se leagă de proteina canalului. Apoi proteina canalului își schimbă conformația și permite ionilor să curgă în (sau din) celulă. Când molecula de semnalizare este eliberată, proteina canalului își reia conformația închisă, prevenind fluxul de ioni.
Receptorii legați de proteina G leagă un ligand și activează o proteină membranară denumită proteina G. Apoi proteina G activată interacționează cu un canal de ioni sau cu o enzimă din membrană. Toți receptorii legați de proteina G prezintă șapte domenii transmembranare, însă fiecare receptor are propriul său domeniul extramembranar și situs de legare a proteinei G.
Semnalizarea celulară prin receptorii legați de proteina G apare ca o serie ciclică de evenimente. Înainte de legarea ligandului, proteina G inactivă se poate lega de un situs de pe receptorul specific. Odată ce ligandul s-a legat de receptor, modificarea de conformație rezultată activează proteina G, ceea ce eliberează guanozin-disfosfat (GDP) și preia guanozin-3-fosfat (GTP). Apoi subunitățile proteinei G se scindează în subunitatea alfa și subunitatea beta. Una dintre aceste subunități sau ambele pot activa alte proteine. După un timp, GTP de pe subunitatea alfa activă a proteinei G este hidrolizat la GDP, iar subunitatea beta este inactivată. Subunitățile se reasociază pentru a forma proteina G inactivă, iar ciclul se reia.
Receptorii legați de proteina G au fost studiați intens. Bacteriile patogene pentru oameni pot elibera toxine ce întrerup funcțiile acestor receptori, ducând la boli precum botulismul, tusea convulsivă și holera. De exemplu, în cazul holerei, bacteria Vibrio cholerae produce o toxină care se leagă de celulele din mucoasa intestinală. Toxina pătrunde în aceste celule intestinale, unde modifică proteina G ce controlează deschiderea canalelor de clor și face ca acestea să rămână permanent deschise, ceea ce provoacă pierderea unui volum mare de fluide din corp și la deshidratare potențial fatală.
Receptorii legați de enzime sunt receptori de suprafață cu domenii intracelulare asociate cu enzime. În unele cazuri, domeniul intracelular este el însuși o enzimă. Receptorii legați de enzime prezintă domenii extra- și intracelulare mari, însă porțiunea transmembranară constă dintr-o singură regiune alfa-helix a unei peptide. Atunci când un ligand se leagă de domeniul extracelular, prin membrană este transmis un semnal, activând enzima. Activarea enzimei declanșează un lanț de evenimente în interiorul celulei, care duce eventual la un răspuns.
Un exemplu de receptor legat de enzimă este receptorul tirozin-kinazei. O kinază este o enzimă care transferă grupările fosfat de la ATP la o altă proteină. Receptorul tirozin-kinazei transferă grupările fosfat la moleculele de tirozină. Mai întâi, moleculele de semnalizare se leagă de domeniul extracelular al doi receptori ai tirozin-kinazei adiacenți, după care acești doi receptori se unesc (dimerizează). Apoi sunt adăugate grupări fosfat de resturile de tirozină de pe domeniul intracelular al receptorilor (fosforilare). Resturile fosforilate pot apoi transmite semnalul la următorul mesager din citoplasmă.
Molecule de semnalizare
Liganzii acționează ca semnale chimice ce călătoresc la celulele-țintă pentru a coordona răspunsurile. Tipurile de molecule care îndeplinesc rolul de liganzi sunt incredibil de variate – de la proteine mici până la ioni precum calciul.
Liganzi hidrofobi mici
Liganzii hidrofobi mici pot difuza direct prin membrana celulară și pot interacționa cu receptori interiori. Un exemplu important al acestei clase de liganzi sunt hormonii steroizi. Steroizii sunt lipide ce au un schelet de carbon și hidrogen sub forma a patru inele fuzionate; diferitele tipuri de steroizi prezintă diferite grupări funcționale atașate de scheletul de carbon.
Hormonii steroizi includ estradiolul (un hormon sexual feminin), care este un tip de estrogen, testosteronul (hormonul sexual masculin) și colesterolul, care este o componentă structurală importantă a membranelor biologice și un precursor al hormonilor steroizi (Figura 5). Alți hormoni hidrofobi sunt sunt hormonii tiroidieni și vitamina D. Pentru a putea fi solubili în sânge, liganzii hidrofobi trebuie să se lege de proteine transportoare în timp ce sunt transportați prin fluxul sanguin.
Figura 5 – Hormonii steroizi au structuri chimice similare cu precursorul lor, colesterolul. Deoarece aceste molecule sunt mici și hidrofobe, ele pot difuza direct prin membrana plasmatică în celulă, unde interacționează cu receptorii interni
Liganzii solubili în apă
Liganzii solubili în apă sunt polari, motiv pentru care nu pot traversa membrana celulară fără ajutor; uneori, ei sunt chiar prea mari pentru a trece prin membrană. Majoritatea liganzilor solubili în apă se leagă de domeniul extracelular al receptorilor de suprafață. Acest grup de liganzi este destul de divers și include molecule, peptide și proteine mici.
Alți liganzi
Oxidul nitric (NO) este un gaz care funcționează ca un ligand. El este capabil să difuzeze direct prin membrana celulară, iar unul dintre rolurile sale este acela de a interacționa cu receptorii din musculatura netedă și de a induce relaxarea țesutului. NO are o durată de înjumătățire foarte scurtă și de aceea acționează doar pe distanțe scurte. Nitroglicerina, un medicament pentru bolile de inimă, acționează prin declanșarea eliberării de NO, care face ca vasele de sânge să se dilate, restaurând astfel fluxul de sânge la nivelul inimii.
Sursa (text și ilustrații): OpenStax
Mary Ann Clark, Matthew Douglas, Jung Choi (2018). Cell Communication, din Biology for AP® Courses. Houston, Texas, S.U.A.: OpenStax. Preluat de pe https://openstax.org/books/biology-2e/pages/9-1-signaling-molecules-and-cellular-receptors