Anticorpul monoclonal Herceptin îmbunătățește drastic prognosticul pacienților cu cancer de sân de tip HER2+. Însă dacă tumoarea primară metastazează la nivelul creierului, adesea ea nu răspunde la tratamente.
„Inițial, s-a crezut că motivul este faptul că Herceptin este un anticorp și nu traversează bariera hematoencefalică. Acest lucru a condus la dezvoltarea inhibitorilor HER2 cu molecule mici, care traversează bariera hematoencefalică, dar nici aceștia nu reușesc să controleze o mulțime de boli ale creierului”, a declarat Matthew Vander Heiden, director al Institutului Koch pentru Cercetare Integrativă a Cancerului de la M.I.T. (S.U.A.) și autor senior al unui nou studiu publicat în revista Nature Cancer. „Dar din ce în ce mai mult, a fost foarte clar că nu este vorba doar de bariera hematoencefalică, ci de ceva legat de dezvoltarea celulelor în creier. Există și alte diferențe ce țin de micromediu.”
Dincolo de a servi ca o barieră funcțională pentru a proteja creierul de toxine, bariera hemato-encefalică limitează accesul la nutrimentele esențiale din circulația periferică, necesitând adaptări metabolice pentru ca celulele canceroase să supraviețuiască în acest mediu dur. Pentru a începe să înțeleagă mediul metabolic complex al tumorilor, cercetătorii au analizat un set de date cu informații despre expresia genelor la tumorile BT474, un carcinom mamar uman cu expresie ridicată a HER2.
Echipa de cercetători a observat o îmbogățire marcantă a genelor implicate în metabolismul lipidelor în tumorile BT474 care au metastazat în creier. Pentru a explora acest lucru, cercetătorii au apelat la un model de șoarece cu celule umane BT474 injectate fie în stratul de grăsime mamară (MFP), fie în creierul indivizilor imunodeficienți. La acești șoareci, ei au observat o intensificare a activității enzimelor implicate în sinteza acizilor grași, cum ar fi sintaza acizilor grași (FASN), în tumorile cerebrale, comparativ cu tumorile MFP.
Atunci când echipa a analizat fluidul extracelular prelevat din țesuturile sănătoase, a descoperit că creierul era sărac în lipide în comparație cu micromediul MFP. Deși creierul are lipide, acestea sunt adesea lipide specializate care sunt inaccesibile celulelor canceroase.
Cercetătorii au folosit apoi CRISPR-Cas9 pentru a studia FASN. Scăderea FASN a împiedicat sinteza acizilor grași și creșterea tumorii cerebrale, ceea ce a îmbunătățit supraviețuirea șoarecilor. Inhibarea farmacologică a FASN a crescut rata mortalității celulelor, dar numai atunci când cercetătorii au epuizat lipidele din mediul de cultură. Din aceste studii, echipa lui Vander Heiden a tras concluzia că lipsa de lipide în micromediul tumorii cerebrale conduce la o dependență de sinteza de novo a acizilor grași.
„Înțelegerea a ceea ce ajută metastazele cerebrale să fie diferite este cu adevărat crucială pentru a încerca un tratament al acestora, pentru care există într-adevăr foarte puține terapii”, a spus Sheheryar Kabraji, medic oncolog la Dana Farber Cancer Institute și cercetător la Harvard Medical School, care nu a fost implicat în studiu.
În timp ce inhibarea FASN este promițătoare pentru dezvoltarea unei abordări terapeutice, Kabraji a remarcat că țintirea vulnerabilităților metabolice este complicată; tratarea cancerului va necesita probabil abordări ortogonale.
Sursa: The Scientist