Oamenii de știință au descoperit o modalitate de a regla fin o cale centrală care are rolul de a controla grăsimile din ficat, reducând trigliceridele dăunătoare din sânge, dar păstrând în același timp funcțiile benefice ale colesterolului.
Atunci când mâncăm, corpul transformă surplusul de calorii în molecule numite „trigliceride”, mai ales când aceste calorii provin din carbohidrați, grăsimi și alcool. Trigliceridele sunt un tip de grăsimi sau lipide, iar corpul le stochează în celulele adipoase pentru a le folosi drept combustibil între mese.
Totuși, prea mult din această grăsime poate deveni dăunătoare. Nivelurile ridicate de trigliceride pot duce la „hipertrigliceridemie” („exces de trigliceride în sânge”), o afecțiune legată de un risc mult mai mare de boli de inimă, accident vascular cerebral și pancreatită. De aceea, oamenii sunt încurajați pe scară largă să mențină niveluri sănătoase de trigliceride prin dietă și exerciții fizice, în timp ce cazurile mai severe pot necesita medicație.
Nivelurile sănătoase de grăsimi din sânge se bazează pe un echilibru între cantitatea de grăsime care intră în circulație și cât de repede este eliminată. Ficatul și intestinul trimit particule transportoare de grăsime în fluxul sanguin, iar enzimele ajută la descompunerea acestora, astfel încât organismul să le poată elimina.
Dacă organismul produce o cantitate mai mare din aceste grăsimi decât poate procesa, trigliceridele se acumulează și pot contribui la afecțiuni precum dislipidemia, pancreatita acută și steatoza hepatică asociată cu disfuncția metabolică (MASLD).
Un regulator-cheie în această rețea este receptorul X hepatic (LXR), o proteină care controlează mai multe gene implicate în modul în care organismul produce și gestionează grăsimile.
Când activitatea LXR crește, trigliceridele și colesterolul cresc adesea și ele. Reducerea semnalizării LXR cu ajutorul unui medicament ar putea fi utilă, dar există o problemă. Deoarece LXR susține și căile protectoare legate de colesterol în alte țesuturi, oprirea sa în tot corpul ar putea crea efecte nedorite. Acest compromis a făcut dificilă transformarea LXR într-o țintă sigură a unui tratament.
Un medicament care vizează în mod specific LXR hepatic
Cercetătorii conduși de Johan Auwerx de la EPFL și Mani Subramanian de la OrsoBio au dezvoltat acum un compus administrat oral, conceput pentru a reduce activitatea LXR în principal în ficat și intestin. Scopul este de a reduce trigliceridele, lăsând în același timp intacte căile protectoare ale colesterolului din organism.
Medicamentul, TLC-2716, este descris ca un „agonist invers” pentru LXR. Spre deosebire de un „blocant” („antagonist”) care pur și simplu previne activarea, un „agonist invers” împinge receptorul spre inversul semnalizării sale obișnuite.
Oamenii de știință au început prin analizarea unor seturi mari de date genetice umane pentru a determina ce variantă LXR este legată de biomarkeri pentru trigliceridele crescute din sânge. Datele au indicat variantele genetice din cadrul LXRα, care este puternic exprimată în ficat.
Acest lucru a fost confirmat în continuare prin „randomizare mendeliană”, o metodă care determină relațiile cauzale dintre expresia genelor și rezultate. În acest caz, s-a confirmat o legătură cauzală între LXRα și tulburările metabolice: o expresie mai mare a LXRα poate duce la creșterea trigliceridelor.
Descoperirile au ajutat la selectarea TLC-2716 drept un compus eficient pentru testare împotriva LXRα.
Testarea compusului
Studiul a trecut apoi de la computer în laborator. Pe modelele de rozătoare ale bolilor metabolice, TLC-2716 și un compus înrudit au redus trigliceridele și colesterolul din sânge și au redus acumularea de grăsimi în ficat. Între timp, experimentele pe organoide hepatice umane (modele miniaturale de țesut hepatic bolnav, cultivate în laborator), au arătat aceeași tendință, cu o acumulare mai mică de lipide și o inflamație și fibroză mai scăzute.
Următoarea etapă a fost siguranța. Studiile toxicologice la șoareci și primate non-umane, combinate cu analize farmacocinetice, au arătat că TLC-2716 rămâne în mare parte în ficat și intestin. Acest lucru este esențial, deoarece limitează expunerea la alte țesuturi în care inhibarea LXR ar putea fi riscantă, abordând astfel principala problemă a dezvoltării de medicamente pentru tratarea bolilor metabolice legate de trigliceridele ridicate din organism.
Studiul clinic
Rezultatele de laborator au pregătit scena pentru un studiu randomizat, controlat cu placebo, de fază 1, efectuat la adulți sănătoși. Participanții au primit TLC-2716 timp de 14 zile, administrat într-o singură doză pe zi, iar studiul s-a concentrat în primul rând pe siguranță și toleranță, iar autorii raportează că medicamentul a îndeplinit aceste criterii principale de evaluare.
Dar chiar și acest studiu scurt a avut efecte clare: participanții care au primit doze mai mari de TLC-2716 au prezentat scăderi notabile ale trigliceridelor, precum și ale colesterolului remanent. La cele mai mari doze de TLC-2716 (12 mg), trigliceridele au scăzut cu până la 38,5%, în timp ce colesterolul remanent postprandial („după masă”) a scăzut cu până la 61%. Acest lucru s-a întâmplat în ciuda faptului că participanții au început cu niveluri lipidice relativ normale și fără utilizarea altor medicamente hipolipemiante.
Tratamentul a accelerat, de asemenea, eliminarea trigliceridelor prin reducerea activității a două proteine care în mod normal o încetinesc, ApoC3 și ANGPTL3. În același timp, studiul nu a detectat reduceri ale expresiei genelor ABCA1 și ABCG1 în celulele sanguine, gene utilizate aici ca markeri legați de transportul invers al colesterolului.
Rezultatele studiului arată că reducerea selectivă a activității LXR în ficat și intestin prin TLC-2716 ar putea oferi o nouă modalitate, complementară altor abordări, de a combate trigliceridele ridicate și tulburările metabolice asociate. Datele din studiul de Fază 1 susțin teste clinice suplimentare în studiile de Faza 2, inclusiv la persoanele cu hipertrigliceridemie și MASLD. Vor fi necesare studii mai ample, dar, deocamdată, conceptul are prima sa dovadă de principiu la om.
Sursa: SciTechDaily