Cancerul este foarte dificil de tratat, iar tratamentele disponibile ajută doar o parte dintre pacienți. Mai mult, unele forme de cancer sunt mai agresive decât altele. Acestea sunt provocări cu care clinicienii, oamenii de știință și pacienții s-au confruntat timp de generații. Iar soluțiile la aceste probleme sunt complicate deoarece biologia cancerului este complicată.
Din fericire, metodele și tehnologiile moderne ajută la studierea bolii la detalii fără precedent și lansează o nouă eră în cercetarea cancerului.
Complexitatea cancerului
Biologia umană este un produs al unor straturi complexe de informații biologice. Atomii se aranjează în molecule, moleculele interacționează pentru a construi celule, celulele se organizează pentru a forma țesuturi, țesuturile se coordonează pentru a crea organe, iar organele se armonizează în ființele pe care le numim oameni.
Din păcate, cancerul – o boală a creșterii necontrolate a celulelor – are o patologie care pătrunde în fiecare dintre aceste niveluri ale biologiei umane. O modificare dăunătoare sau o mutație la nivelul ADN-ului nostru poate perturba modul în care moleculele noastre interacționează. Aceste molecule creează apoi celule disfuncționale, care nu se mai pot organiza corect în țesuturi. În schimb, celulele anormale dezvoltă tumori, care pot perturba funcțiile organelor și, în cele din urmă, sănătatea și bunăstarea noastră.
Ilustrația de mai jos reprezintă un exemplu al modului în care cancerul se manifestă la diferite niveluri ale organizării corpului. Fumatul poate provoca o acumulare de mutații dăunătoare în ADN-ul celulelor pulmonare. Aceste mutații pot suprima circuitele de control al creșterii celulare, inițiind o proliferare necontrolată și formarea unei tumori. Masa de celule rezultată poate cauza inflamații, acumularea de fluide și dificultăți în respirație. După un timp, celulele canceroase din plămâni se pot răspândi în alte organe din corp, ducând la disfuncții ale organelor dincolo de plămâni și, în cele din urmă, la disfuncții la nivelului întregului organism.
Diferitele niveluri de organizare afectate de cancer. (1) Suferința pacientului este provocată de (2) disfuncția unui organ. Funcția organului este determinată de (3) organizarea țesuturilor. Țesuturile sunt formate din (4) celule, iar celulele sunt construite din (5) molecule. | Ilustrație: JASMIN JOSEPH-CHAZAN/HARVARD MEDICAL SCHOOL
Eterogenitate la fiecare nivel de organizare
Eterogenitatea cancerului la nivelul fiecărui nivel de organizare biologică și la nivelul fiecărui pacient este ceea ce face dificilă tratarea acestei boli. La nivel molecular, fiecare genă poate suferi mutații care să ducă la cancer. De fapt, marea majoritatea a celor 20.000 de gene din genomul uman au fost asociate cu cancerul. Unele dintre aceste mutații pot fi cauzate de expunerea pacientului la diferite substanțe chimice.
Întorcându-ne la exemplul legat de cancerul pulmonar, fumătorii pot acumula diferite mutații în plămânii lor ca urmare a expunerii la tutun. Aceste mutații distincte duc la disfuncția anumitor gene și la traiectorii diferite de evoluție a bolii. La nivel celular, mutațiile pot afecta diferite căi care determină funcționarea normală a celulei. De exemplu, un studiu a constatat că fumătorii prezintă mai multe șanse să dobândească o mutație specifică la nivelul genei KRAS. Această mutație deturnează o cale normală de creștere și diferențiere celulară, ducând la supraactivarea semnalelor de creștere și la proliferarea anormală a celulelor. În mod similar, multe alte căi celulare pot fi deturnate de diferite mutații, ceea ce duce la anomalii celulare și tipare de creștere unice care cauzează cancer.
La nivelul țesuturilor, implicarea sistemului imunitar adaugă și mai multă complexitate. În afară de a lupta cu virusurile și bacteriile, celulele imunitare vânează și ucid celulele canceroase. În funcție de cât de bine sistemul imunitar poate detecta celulele canceroase în cadrul unui țesut, o tumoare poate fi considerată „fierbinte” sau „rece”.
În general, cancerele de plămâni sunt considerate tumori „fierbinți”, deoarece numeroase celule imunitate se infiltrează în zona canceroasă din plămâni. Cancerele de la nivelul altor țesuturi, cum sunt pancreasul sau creierul, sunt tumori „reci”, deoarece infiltrarea imunitară este mai redusă la acest nivel.
Compoziția celulelor imunitare din jurul tumorii este predictivă pentru prognostic și răspunsul la tratament, tumorile „fierbinți” răspunzând mai bine la terapiile de stimulare a imunității. Cu toate acestea, rămâne o provocare studierea celulelor imunitare care înconjoară fiecare tumoare, a interacțiunilor și rolurilor jucate de acestea.
Colectarea informațiilor de la mai multe niveluri
De mult timp, cercetările în privința cancerului au fost limitat la studierea unui singur nivel de organizare biologică, în condiții de izolare. Biologii moleculari studiau rolurilor jucate de proteine și gene, biologii celulari studiau diferențele dintre mecanismele celulare ale celulelor canceroase față de celulele normale, iar patologii examinau modul de manifestare a tumorilor la nivelul țesuturilor și organelor.
Deși aceste domenii lucrează împreună pentru o înțelegere mai bună a cancerelor, a fost dificilă studierea simultană a cancerului la mai multe niveluri – molecular, celular și tisular. Metodele mai noi pot menține integritatea celulară, dar pierd informațiile despre poziționarea celulelor în cadrul țesuturilor. Dacă am putea studia în mod scalabil ce molecule sunt prezente în care celule și unde sunt localizate aceste celule în cadrul țesuturilor, am putea dezvălui mai bine patologia cancerului.
Transcriptomica spațială reprezintă un set de tehnologii noi prin care se pot colecta, simultan, informații de la nivel molecular, celular și tisular. Uneltele de transcriptomică funcționează prin măsurarea nivelurilor de ARN din celule. Nivelurile de ARN constituie un indiciu al activității genelor, deoarece ARN-ul reprezintă o „copie” transcrisă a codului genetic din ADN utilizat pentru sinteza proteinelor, care apoi sunt folosite pentru construirea anumitor structuri ale celulelor. Metodele de transcriptomică spațială măsoară nivelurile de ARN din celule, păstrând contextul spațial al localizării acestor celule în cadrul țesuturilor.
Determinanții spațiali ai cancerului
Deși metodele de transcriptomică spațială reprezintă o tehnologie nouă, aflată într-o continuă îmbunătățire, oamenii de știință au început să le utilizeze pentru a răspunde la o serie de întrebări presante privind biologia cancerului. Un exemplu îl constituie nivelul de complexitate tisulară, în care celulele imunitare interacționează cu celulele canceroase pentru a determina traiectoria evoluției ulterioare a bolii.
Aceste interacțiuni prezintă o localizare spațială, având loc doar în zone specifice ale țesutului canceros. Cu ajutorul transcriptomicii spațiale, putem studia ce tipuri de celule imunitare sunt localizate împreună cu ce tipuri de celule canceroase din țesut. Putem afla, de asemenea, dacă există diferențe între celulele din proximitatea celulelor canceroase și cele aflate mai departe. Prin identificarea potențialelor interacțiuni dintre celulele canceroase și celulele din vecinătate, putem utiliza aceste informații pentru a dezvolta medicamente care să stimuleze omorârea celulelor canceroase de către sistemul imunitar.
Un studiu recent a realizat chiar acest lucru pentru studierea cancerului de pancreas, o boală foarte dificil de tratat. Cercetătorii au identificat trei comunități multicelulare la pacienții cu cancer pancreatic, fiecare fiind formată dintr-un amestec de celule canceroase, celule imunitare și fibroblaste (celule implicate în formarea țesutului conjunctiv). Prin integrarea informațiilor de la nivel molecular, celular și tisular, oamenii de știință au putut identificat interacțiuni moleculare critice între celulele vecine din aceste comunități, care ar putea reprezenta ținte promițătoare pentru viitoarele medicamente.
Perspective
Transcriptomica spațială reprezintă doar începutul valului de schimbări din domeniul cercetării cancerului. Sunt în dezvoltare noi metode spațiale de colectare a informațiilor la nivel molecular și celular, cu o rezoluție spațială îmbunătățită la nivelul țesuturilor.
Oamenii de știință lucrează, de asemenea, la metode ingenioase de integrare a informațiilor temporare în măsurătorile spațiale tisulare. Se speră ca noile tehnologii spațiale ne vor ajuta să elucidăm complexitatea cancerului în spațiu și timp, deschizând ușa pentru soluționarea unor probleme care au nedumerit oamenii de știință timp de generații.